Arrêt de la prophylaxie par Pneumocystis carinii chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine: une méta-analyse et une analyse de décision

Arrêt de la prophylaxie par Pneumocystis carinii chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine: une méta-analyse et une analyse de décision

Nous avons réalisé une méta-analyse et une analyse décisionnelle sur l’arrêt de la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine qui avaient une récupération immunitaire adéquate tout en recevant un traitement antirétroviral hautement actif dans les méta-analyses avec des sujets ayant arrêté leur prophylaxie. Dans l’analyse de décision, la mortalité et le temps passé sans déficit immunitaire dans la stratégie de cessation modélisée étaient similaires à ceux de la stratégie de continuation Pour les patients qui ont reçu la prophylaxie primaire, la stratégie de cessation a conduit à un peu moins d’épisodes de PCP et moins de retraits prophylactiques liés à la toxicité, par exemple, vs cas par patients pendant une période de 12 mois Les patients suivant la stratégie d’arrêt étaient plus susceptibles de recevoir du triméthoprime-sulfaméthoxazole. les résultats étaient s imilar chez les patients ayant une PCP antérieure L’arrêt de la prophylaxie par PCP chez les patients ayant une récupération immunitaire adéquate est une stratégie utile qui devrait être largement considérée

Avec l’avènement du traitement antirétroviral hautement actif HAART, le risque de pneumonie à Pneumocystis carinii PCP chez les patients infectés par le VIH a considérablement diminué La plupart des patients recevant HAART connaissent une reconstitution immunitaire substantielle Dans ces circonstances, il a été affirmé que la chimioprophylaxie peut-être pas nécessaire, si les patients augmentent leurs numérations de cellules CD à des niveaux qui sont supérieurs au seuil de risque de PCP Plusieurs études ont examiné si l’arrêt de la prophylaxie est sûr dans ce contexte [, -] Les résultats ont généralement été encourageants. Cependant, les intervalles de confiance pour les taux d’incidence de PCP sont inévitablement élevés dans les études individuelles. De plus, la plupart de ces études ont été à court terme. On ne sait pas si l’arrêt de la prophylaxie serait également sûr à long terme et dans des conditions moins optimales de soins médicaux, lorsque Les patients peuvent redevenir immunodéficients sans que leur immunodéficience soit promptement reconnue. De telles données d’observation prendront plusieurs années à se réunir. Pour mieux comprendre l’innocuité de l’arrêt de la prophylaxie par PCP, nous avons réalisé une méta-analyse et une analyse décisionnelle. De plus, nous visions à atteindre des IC plus serrés pour le risque de PCP chez ces patients. L’analyse décisionnelle a examiné comparativement les stratégies d’arrêt ou de poursuite de la prophylaxie à long terme. Différents scénarios ont été étudiés dans des analyses de sensibilité. , pour évaluer si l’arrêt serait également indiqué sous différentes hypothèses et pour différents paramètres de population de patients

Matériaux et méthodes

Méta-analyse

Études éligibles et stratégie de recherche Nous avons recherché MEDLINE, AIDSLINE et EMBASE en avril dernier pour des études évaluant l’effet de l’arrêt de la prophylaxie par PCP chez les patients infectés par le VIH. Les mots clés incluaient des combinaisons de «P carinii pneumonia», «abandon», «prophylaxie», «triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ», «dapsone» et «pentamidine en aérosol» Études qualifiées sans égard à la langue de publication Publications évaluées par les pairs et résumés des principales réunions admissibles Cohorte prospective randomisée et observationnelle, cohorte rétrospective, cas -contrôle, ou des conceptions de séries de cas qualifiées, à condition que le suivi dans le groupe de cessation soit ≥ années-personnes Des études plus petites ont été exclues, pour éviter les biais de publication et les présentations de cas hautement sélectionnés et / ou inhabituels. sur l’année, la conception de l’étude, le cadre, les caractéristiques des patients qui se sont retirés de la prophylaxie est, le suivi, l’occurrence de PCP pendant la période de suivi, et l’apparition d’infections bactériennes pendant la période de suivi. Synthèse des données Le principal résultat était la survenue de PCP Nous avons regroupé les taux de PCP entre les études, pour arriver à une incidence cumulée Nous avons également effectué des analyses séparées pour l’arrêt de la prophylaxie primaire et secondaire et des analyses séparées selon le type d’étude randomisée, des études contrôlées sans randomisation, des études de cohorte et des séries rétrospectives de cas Hétérogénéité entre les études et entre les sous-groupes a été estimée en utilisant le test exact de Fisher, et les IC% binomiaux exacts ont été calculés StatXact-; Cytel Corp En l’absence d’hétérogénéité significative, les estimations groupées sont très similaires aux estimations pondérées. L’apparition d’infections bactériennes était un résultat secondaire

Analyse de décision

Modèles de Markov Nous avons construit des modèles de Markov en utilisant le logiciel DATA TreeAge Software pour comparer la continuation et l’arrêt des stratégies de prophylaxie PCP décrites dans les sous-arbres correspondants Chaque modèle simule une cohorte hypothétique de patients infectés par le VIH qui sont suivis pendant des années. patient de jusqu’à Un schéma schématique simplifié avec quelques caractéristiques clés est montré dans la figure

Les stratégies modélisées sont divisées en une série d’états de santé mutuellement exclusifs avec une combinaison de caractéristiques données, de sorte qu’un patient est autorisé à être dans un seul état à un moment donné. un moment donné Les patients sont supposés être « bien sans immunodéficience », par exemple, définis comme ayant des comptes de cellules CD de & gt; [ou même ≥] cellules / mm et niveaux de charge virale favorables et être sous HAART au début du premier cycle, quand la décision est prise d’arrêter contre continuer la prophylaxie A la fin de chaque cycle, un patient peut rester dans un « puits ». État de chimioprophylaxie ou non, développer une PCP et mourir ou survivre, ou mourir de causes autres que PCP figure A Pour les patients qui reçoivent une prophylaxie, une toxicité médicamenteuse grave est également possible définie comme une toxicité conduisant à l’arrêt de la prophylaxie ou au changement de schémas thérapeutiques. cycle, les patients survivants passent par des états de santé distincts avec des probabilités prédéfinies pour transitionsThe sous-arbre « continuer la prophylaxie » suppose que la population initiale reçoit TMP-SMZ au début du premier cycle et reste sur ce régime jusqu’à l’arrêt significatif justifie la toxicité de la prophylaxie TMP -SMZ est la prophylaxie la plus efficace et la plus largement utilisée Quand des épisodes de toxicité TMP-SMZ graves se produisent, chemoproph l’ylaxis est arrêté, si le patient est toujours à l’état « sans immunodéficience »; si le patient a immunodéficience lorsque la toxicité TMP-SMZ s’ensuit, les schémas de prophylaxie sont démarrés figure B D’autres schémas sont pensés pour être composé d’un amalgame de plusieurs options, y compris sous forme d’aérosol pentamidine, dapsone avec ou sans pyriméthamine, atovaquone, et même quelques cas où subtree TMP-SMZ peut être réinstaurée après desensitizationThe réussie appropriée « la prophylaxie d’arrêt » suppose que les patients arrêtent leur prophylaxie avant leur entrée dans le premier cycle et reçoivent une prophylaxie, que si elles deviennent immunodéficientes et le déficit immunitaire est reconnu figure B la première ligne le régime est TMP-SMZ, et les schémas alternatifs tels que définis ci-dessus sont substitués lorsqu’une toxicité sérieuse s’ensuit.Dans les deux stratégies, tous les patients commencent « sans immunodéficience » A cet état, le risque de PCP est supposé être négligeable à des fins pratiques. fonction du risque, les patients peuvent passer à l’état « avec immunodéficience iency », dans lequel ils sont sensibles à la PCP Les patients qui atteignent un état d’immunodéficience sont alors à risque de commencer à recevoir une prophylaxie PCP à nouveau selon une fonction de temps préspécifié Le temps de devenir immunodéficientes jusqu’à chimioprophylaxie à partir reflète le décalage de temps entre l’apparition du risque Ce délai dépendrait en grande partie de l’adéquation du suivi du patient, de la capacité des marqueurs de laboratoire à diagnostiquer l’immunodépression, par exemple, le CD peut être un marqueur imparfait, et l’adhésion du patient aux normes de carePatients médicales optimales qui deviennent immunodéficientes et sont la prophylaxie données sont alors à risque transitant à un état « sans déficit immunitaire » on présume que, ainsi que le rétablissement de la prophylaxie PCP, d’autres mesures, en particulier, les changements dans la couverture antirétrovirale – peut être prise qui peut ou ne peut pas réussir à inverser immunode FICIENCY et le risque concomitant de PCP Une fonction de temps était spécifié pour décrire la transition de « déficit immunitaire avec la prophylaxie » à l’état « sans déficit immunitaire » Une transition similaire ne sont pas autorisés pour les patients présentant un déficit immunitaire mais ne reçoivent pas de prophylaxie, parce que ces patients sont peu probables La probabilité de décès due à des causes autres que la PCP alors que le patient est dans un état d ‘«immunodéficience» reflète un risque de décès constant, de sorte que la durée médiane de survie est de ,] La probabilité de décès correspondante dans les états « sans immunodéficience » est estimée être plus faible. Ceci correspond à une durée médiane de survie des années, qui est inférieure à la durée médiane de survie attendue pour un sujet âgé de population générale dans les sociétés occidentales Nous avons utilisé cette estimation car les patients infectés par le VIH e provenant de causes telles que l’homicide, le suicide, la surdose de drogue et d’autres événements moins susceptibles de se produire chez les personnes non infectées par le VIH Les données des essais cliniques suggèrent qu’environ un huitième des décès Les probabilités de décès par PCP ont été choisies comme étant les mêmes pour le premier et les épisodes ultérieurs possibles de PCP Aucun décès lié à la prophylaxie n’est supposé, car aucune toxicité fatale n’a été rapportée dans une méta -analyse d’essais randomisés sur la prophylaxie de la PCP

Tableau Voir largeDownload estimations slideBaseline et limites pour l’analyse de sensibilité des paramètres pris en compte dans la décision analysisTable Voir les estimations largeDownload slideBaseline et limites pour l’analyse de sensibilité des paramètres pris en compte dans la décision analysisTransitions entre les Etats avec et sans déficit immunitaire Dans l’analyse principale, le délai médian d’immunodéficience de un état sans déficit immunitaire années on suppose que seulement% des sujets qui deviennent immunodéficientes sont reconnues et nouveaux traitements antirétroviraux et la prophylaxie PCP dans le même cycle que leur transition vers l’immunodéficience les autres peuvent commencer à recevoir un traitement dans une période médiane de mois les patients qui ont commencé sur les nouveaux traitements antirétroviraux et la prophylaxie PCP peut corriger leur déficit immunitaire, le temps médian pour cette transition étant mois les valeurs des probabilités liées aux transitions mentionnées ci-dessus sont soumis à une analyse de sensibilité, large à permettent une grande incertitude et des différences dans l’accès aux soins de santé et à la livraison et l’efficacité de récupération risque de regimensPCP antirétroviraux, la prophylaxie efficacité, et des épisodes de toxicité graves Les principales estimations d’analyse supposent un% l’incidence du PCP au cours d’une période -Year pour les patients présentant un déficit immunitaire persistante Ceci est soutenu par la littérature et a également été utilisé dans une analyse de décision ailleurs , mais nous avons considérablement diminué la limite inférieure de l’échelle dans l’analyse de sensibilité, pour permettre des réductions possibles des taux actuels de PCP même chez les patients immunodéficients. analyses concernant le risque de PCP reflètent également la sensibilité potentiellement différents dans différents sous-groupes de patients le premier épisode de PCP, il devrait augmenter le risque d’épisodes subséquents par -fold dans l’analyse principale les estimations de l’efficacité prophylactique proviennent d’une méta-analyse Pour la toxicité TMP-SMZ, nous avons utilisé un taux entre les taux de faible dose et de haut TMP-SMZ , en supposant que les patients ont pris TMP-SMZ pendant au moins un mois la période de risque élevé de toxicité La probabilité correspondante pour les régimes alternatifs représente des données sur dapsone mg qd d’une méta-analyse et est soumis à une analyse de sensibilité large gamme, car divers autres régimes peuvent être utilisés avec toxicityOutcomes variables les états suivants ont été pris en compte dans l’évaluation finale des stratégies: la mort, la vie d’un déficit immunitaire, et la vie sans l’immunodéficience Nous avons également énuméré des épisodes de PCP et sérieux épisodes de toxicité

Résultats

Méta-analyse

Quatorze études éligibles ont été identifiées tableau [, -,,] Prophylaxie a été généralement abandonnée lorsque le nombre de cellules CD avait augmenté à & gt; cellules / mm, avec des exceptions La suppression du VIH-ARN était parfois nécessaire Douze études incluaient des patients qui avaient arrêté la prophylaxie primaire et inclus des patients qui avaient arrêté la prophylaxie secondaire. Les deux sous-groupes étaient inclus dans les études. et dont la prophylaxie secondaire a été interrompue Le suivi total était des années-personnes et des années-personnes après l’arrêt de la prophylaxie primaire et secondaire, respectivement. La durée moyenne maximale du suivi de l’étude était de plusieurs années. de & lt; an

Tableau View largeTélécharger les diapositives de l’arrêt de la pneumonie à Pneumocystis carinii PCP prophylaxie chez les patients infectés par HIVTable View largeTélécharger les études d’arrêt de la pneumonie à Pneumocystis carinii La prophylaxie par PCP chez les patients infectés par HIVEight cas de PCP ont été enregistrées; Dans ces cas, les patients avaient arrêté la prophylaxie primaire. Six cas sont survenus chez des patients ayant eu un nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm au moment du diagnostic de PCP L’incidence cumulée était%% CI, – et il n’y avait pas d’hétérogénéité entre les études P = L’incidence cumulée respective était%% CI, – après l’arrêt de la prophylaxie primaire et%% CI, – après arrêt de la prophylaxie secondaire La densité d’incidence était par personne-années% IC, – globalement, et il n’y avait pas d’hétérogénéité entre études P = La densité d’incidence était% CI, – et% CI, – par personne-années après l’arrêt du Il n’y avait pas d’hétérogénéité significative entre les sous-groupes de prophylaxie primaire et secondaire P =, tant pour l’incidence cumulée que pour la densité d’incidence. Lorsque les données étaient analysées selon le type de plan d’étude, il n’y avait pas d’hétérogénéité significative entre les plans d’étude. P = exacte ou densité d’incidence exacte P = Les événements d’incidence cumulative PCP par patients étaient% [% CI, -] de dans la série de cas,% [% CI, -] des études de cohorte,% [% IC, -] des études non randomisées contrôlées, et% [% CI, -] des essais randomisés Les densités d’incidence étaient% CI, -,% CI, -,% CI, – Les données sur les infections bactériennes ont été enregistrées seulement dans un petit nombre d’études, et même alors, elles différaient en qualité et en quantité, ce qui excluait une synthèse significative des données. Un excès statistiquement significatif de infections bactériennes n’a été revendiquée par aucun des rapports

Analyse de décision

Mortalité et immunodéficience Les probabilités de mourir, d’être en état d’immunodéficience ou d’être dans des états sans immunodéficience étaient essentiellement similaires entre les stratégies au cours des années de suivi. Figure A Pour les patients sans antécédents de PCP, on estimait en% sont morts Dans la stratégie de continuation, les patients ont passé le% de leur temps en vie sans avoir d’immunodéficience; le chiffre respectif était de% pour les patients dans la stratégie de cessation Les estimations comparatives étaient similaires lorsque les patients ayant des antécédents de PCP ont été considérés

Vue de la figure largeDownload slideProbabilité pour différents états dans les stratégies comparées A, Etats majeurs vivants avec et sans immunodéficience et morts; les stratégies ont produit pratiquement identiques, chevauchant les courbes B, la rupture de l’état « avec immunodéficience », selon le type de prophylaxie reçue alors que les patients étaient immunodéficients AR, les régimes alternatifs; cont, poursuite de la stratégie de prophylaxie; aucun, pas de prophylaxie; arrêter, l’arrêt de la stratégie de prophylaxie; TS, triméthoprime-sulfaméthoxazoleFigure View largeTélécharger la diapositiveProbabilité pour divers états dans les stratégies comparées A, États majeurs vivants avec et sans immunodéficience et morts; les stratégies ont produit pratiquement identiques, chevauchant les courbes B, la rupture de l’état « avec immunodéficience », selon le type de prophylaxie reçue alors que les patients étaient immunodéficients AR, les régimes alternatifs; cont, poursuite de la stratégie de prophylaxie; aucun, pas de prophylaxie; arrêter, l’arrêt de la stratégie de prophylaxie; TS, triméthoprime-sulfaméthoxazole Statut de prophylaxie Pour les patients sans antécédents de PCP, les stratégies comparées différaient significativement en ce qui concerne le temps passé avec versus sans prophylaxie. Les patients de la stratégie de continuation passaient le% de leur vie à recevoir du TMP-SMZ,% de leur Comparativement, les chiffres étaient%, &%, et% pour les patients dans la stratégie de cessation Du temps vécu avec immunodéficience, les patients dans la stratégie de cessation passé une plus grande proportion Les résultats comparatifs étaient similaires lorsque les patients ayant des antécédents de PCP étaient considérés:% versus% du temps passé en vie recevant TMP-SMZ,% contre & lt;% passé en recevant des schémas thérapeutiques alternatifs, et% versus% ont été passés sans traitement prophylactique, pour les patients en continuation ou en arrêt s Événements de toxicité et toxicité Pour les patients sans antécédents de PCP, il y avait un léger excès de PCP dans la stratégie de continuation par rapport à la stratégie d’arrêt cochléaire. La différence était faible par rapport aux épisodes par patient pendant une période de PCP, les chiffres respectifs étaient plus élevés par rapport aux épisodes par patient pendant une période d’un an

Figure Vue largeTélécharger la statistique Probabilité d’arrêt par cycle de toxicité entraînant l’arrêt de la prophylaxie et de la pneumonie à Pneumocystis carinii PCP dans les stratégies d’arrêt et de continuation «suite». Pour les patients sans antécédents de PCP, des événements de toxicité grave sont survenus plus fréquemment dans la continuation de la stratégie prophylactique par rapport aux épisodes par patient pendant une période d’un an. différence dans les patients ayant des antécédents de PCP par rapport aux épisodes par patients pendant une période de temps analyses de sensibilité Dans tous les tableaux d’analyse de sensibilité, les stratégies ne diffèrent pas sensiblement en termes de mortalité globale La stratégie d’arrêt était toujours supérieure en termes de toxicité épiso Des différences réduites dans le taux de PCP La différence dans les événements PCP entre les stratégies a diminué lorsque le risque de décès a été supposé être plus élevé Par exemple, sous l’hypothèse d’un risque de décès plus élevé, nous avons estimé par rapport à épisodes de PCP chez les patients pendant une période de l’année dans les stratégies de continuation et d’arrêt, respectivement En particulier, les différences dans l’efficacité supposée des régimes prophylactiques ont fait peu de différence dans les taux estimés de PCP Par exemple, avec% efficacité de TMP-SMZ, nous estimé par rapport aux épisodes de PCP chez les patients pendant une période d’une année; avec le% d’efficacité, les chiffres respectifs étaient versus Différentes estimations de la probabilité de commencer le traitement après être devenu immunodéficient ont entraîné une variation substantielle des taux attendus de PCP avec une très faible probabilité par cycle, ce qui reflète un très mauvais suivi des patients et / ou la compliance, nous avons estimé par rapport aux épisodes PCP chez les patients pendant une année, bien qu’avec une très forte probabilité par cycle, les chiffres respectifs étaient versus Variations dans la probabilité de transitions de l’immunodéficience à l’absence d’immunodéficience et vice versa L’hypothèse d’un risque plus élevé de PCP a augmenté les taux de PCP également dans les deux stratégies, et la stratégie d’arrêt a continué à avoir l’avantage de moins de toxicité. Les déclarations ci-dessus concernent les analyses de sensibilité univariées et la prophylaxie primaire, mais des inférences similaires ont été tirées aussi pour les analyses bivariées et pour l’arrêt des données de prophylaxie secondaire non montrées

Discussion

e que la méta-analyse donne surtout un aperçu des effets à court terme, et que la plupart, sinon la totalité, des données proviennent probablement de populations de patients présentant des normes de soins satisfaisantes ou excellentes, dictées par les normes des essais randomisés Les taux de PCP étaient légèrement plus élevés dans les séries de cas, mais pas significativement. La durée moyenne maximale du suivi de l’étude était seulement de quelques années, et la plupart des études ont duré – années Une grande étude observationnelle excluait spécifiquement les Les autres études ont généralement fait en sorte que la prophylaxie serait rapidement rétablie lorsque le nombre de cellules CD a diminué à de tels niveaux, et, en général, très peu de patients ont connu cette prophylaxie. Au cours du suivi observé On s’attendrait à des taux plus élevés de PCP dans des milieux moins idéaux, où la perte de cellules CD aurait été plus fréquente. L’immunodéficience qui en découle peut parfois ne pas être détectée aussi facilement, et les soins médicaux et l’observance des soins médicaux peuvent être moins optimaux. On peut aussi s’attendre à des taux nettement plus élevés de PCP lorsqu’une plus longue durée de suivi est permise. L’analyse décisionnelle complète ces lacunes en considérant le suivi à long terme et en testant un large éventail d’analyses de sensibilité qui reflètent les différences potentielles dans la vitesse à laquelle les patients doivent subir un traitement immunosuppresseur. immunodéficience, leur immunodéficience est reconnue, des mesures appropriées sont mises en place et ces mesures parviennent à corriger à nouveau l’immunodéficience Bien que nous estimions des taux généralement plus élevés de PCP à long terme qu’à court terme, les taux comparatifs sont encore légèrement inférieurs. en faveur de la stratégie de cessation, indépendamment de la sensibilité ana Lyses réalisées Si nous ajoutons les taux de toxicité médicamenteuse nettement inférieurs et les économies de coûts anticipées, la stratégie d’interruption est dominante. Nous devons reconnaître certaines limites découlant des hypothèses de l’analyse décisionnelle. D’abord, la PCP peut survenir même chez les patients Les taux, cependant, sont rassurants bas, et on ne sait pas si ces cas reflètent une erreur de laboratoire inévitable dans la mesure du nombre de cellules CD ou simplement l’imperfectibilité de la cellule CD. compte seul comme marqueur d’immunodéficience et de susceptibilité au PCP Malheureusement, aucune donnée n’était disponible dans ces cas pour savoir si la charge virale était également supprimée au moment du diagnostic de PCP. Néanmoins, l’analyse de décision permet l’absence de marqueurs parfaits en introduisant un élément de retard dans la reconnaissance de l’état d’immunodéficience Deuxièmement, il peut être difficile de moi des hypothèses continuerait à rester vrai pendant l’horizon temporel des années; Cependant, ceci est une limitation de toutes les analyses de décision. La large gamme de valeurs utilisées dans les analyses de sensibilité soutient la généralisabilité des résultats Troisièmement, nous n’avons pas explicitement modélisé les infections non-PCP, en particulier les infections bactériennes partiellement couvertes par certains traitements prophylactiques. , les infections bactériennes sont peu susceptibles d’être un déterminant majeur de la morbidité ou de l’espérance de vie dans les populations de patients que nous avons évaluées dans l’analyse de décision Seuls quelques décès dus à des infections bactériennes graves sont attendus. Probabilité de décès due à d’autres causes que le PCP Il est peu probable que TMP-SMZ prévienne ces risques. Des analyses récentes ont mis en doute l’incidence de la prophylaxie TMP-SMZ sur l’incidence de la pneumonie bactérienne . SMZ offre une couverture prophylactique bactérienne, ce qui se traduirait probablement par une supériorité de la stratégie de cessation, car les personnes qui La prophylaxie continue peut être un peu plus susceptible d’utiliser TMP-SMZ quand ils deviennent immunodéficients Nous n’avons pas considéré la toxoplasmose dans l’analyse décisionnelle, mais la toxoplasmose est relativement plus rare, et des considérations similaires se rapporteraient à cette infection opportuniste. est probablement indiqué et devrait être envisagé pour tous les patients dont le nombre de cellules CD chez les patients sous HAART a augmenté et a été maintenu au-dessus du seuil de risque [,,] Les progrès de l’élimination du PCP chez les patients infectés par le VIH sont peu probables par la poursuite de la prophylaxie chez les patients présentant une reconstitution immunitaire et une suppression virale adéquates La réduction des taux de PCP dépendra probablement principalement de l’amélioration des soins médicaux et de la reconnaissance rapide des patients présentant une immunodéficience suffisamment sévère pour justifier l’administration ou le rétablissement de la prophylaxie