Artémisinine antipaludiques pendant la grossesse: une étude de traitement prospectif des épisodes de Plasmodium falciparum multirésistant

Artémisinine antipaludiques pendant la grossesse: une étude de traitement prospectif des épisodes de Plasmodium falciparum multirésistant

L’émergence et la propagation de Plasmodium falciparum multirésistant compromettent le traitement du paludisme, en particulier pendant la grossesse, où le choix des antipaludéens est déjà limité. Artesunate n = ou artéméther n = a été utilisé pour traiter les épisodes de paludisme aigu à P. falciparum chez les femmes enceintes, y compris Au cours de l’analyse de survie, le taux cumulé d’échec à l’artémisinine pour les infections primaires était de%% d’intervalle de confiance, -, comparé au taux d’échec du retraitement de%% intervalle de confiance, -; P = Les artémisinines ont été bien tolérées sans évidence d’effets indésirables Les issues de la grossesse ne différaient pas significativement des taux communautaires d’avortement, de mortinatalité, d’anomalies congénitales et de gestation moyenne à l’accouchement. Ces résultats sont rassurants, mais de plus amples informations sur la sécurité de ces précieux antipaludéens. pendant la grossesse est nécessaire

Le paludisme chez les femmes enceintes est associé à une mortalité et une morbidité significatives pour la mère et le fœtus Ces effets néfastes sont observés dans les infections à Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax et sont plus prononcés dans les zones de transmission faible et instable et dans les épidémies L’émergence et la propagation de souches parasitaires résistantes aux médicaments antipaludiques compromettent sérieusement la capacité à limiter les effets du paludisme pendant la grossesse, en particulier le paludisme à P. falciparum. Confronté à la propagation du P falciparum multirésistant, plusieurs pays ont déployé des dérivés de l’artémisinine pour traiter Patients atteints de paludisme Les dérivés de l’artémisinine tels que l’artésunate et l’artéméther sont couramment utilisés dans plusieurs pays d’Asie et d’Amérique du Sud et sont de plus en plus utilisés dans les pays africains. Ces médicaments sont considérés comme sûrs et efficaces. En effet, des preuves de la sécurité des artémisinines pendant la grossesse est rare Il n’y a aucune preuve de tératogénicité ou de mutagénicité avec les artémisinines; Cependant, certaines inquiétudes subsistent quant à l’utilisation de ces médicaments pendant la grossesse en raison de la résorption fœtale chez des rats et des lapins recevant des doses relativement faibles au début de la gestation. A la frontière nord-ouest de la Thaïlande, la quinine Le traitement à la méfloquine dans cette zone a été associé au risque de mortinatalité , et la résistance de P. falciparum à ce médicament est très répandue Nous présentons les résultats d’une évaluation prospective de l’innocuité et de l’efficacité des traitements à l’artémisinine contre les infections à P. falciparum chez les femmes enceintes

Patients et méthodes

Site d’étude et groupes de traitement Cette étude a été menée dans les cliniques prénatales de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo Mae Sot, Thaïlande. Dans cette région boisée, la transmission du paludisme était faible et saisonnière. comparé aux femmes non enceintes Le paludisme maternel pendant la grossesse était associé à la mort maternelle, à l’anémie et à une réduction du poids moyen à la naissance du bébé Les femmes étaient recrutées dans les camps de réfugiés de la minorité ethnique karen et Les travailleurs migrants vivant à la frontière ouest de la Thaïlande Ces sites étaient situés dans un rayon de – km au nord et au sud de la ville thaïlandaise de Mae Sot. Depuis, plus de% des femmes enceintes dans les camps ont suivi des consultations prénatales chaque semaine. Une réduction significative de la mortalité maternelle due au paludisme Des informations sur le paludisme et l’issue de la grossesse ont été systématiquement collectées de manière prospective sur toutes les femmes présentes. Procédures cliniques Les femmes enceintes qui avaient une infection à P. falciparum ou P falciparum et P vivax microscopiquement confirmées et qui ont donné leur consentement verbal à un traitement supervisé ont été incluses dans l’étude. Les femmes ont été suivies chaque semaine jusqu’à l’accouchement ou jusqu’à Au moment de l’admission, les données démographiques initiales ont été recueillies et les antécédents médicaux et obstétriques, y compris un historique détaillé du paludisme, ont été enregistrés. L’examen physique comprenait le poids, la température buccale, la pression artérielle, le pouls, la fréquence cardiaque fœtale, la hauteur Les analyses de laboratoire à l’admission comprenaient un frottis de confirmation du paludisme et une évaluation de l’hématocrite. La parasitémie a été évaluée, sur des frottis sanguins épais colorés au Giemsa, comme le nombre de parasites par globules blancs ou, sur des de parasites par globules rouges Les femmes dont l’hématocrite est tombé en dessous de Si l’hématocrite diminuait jusqu’à% et que la femme présentait un symptôme d’anémie, une transfusion sanguine a été administrée après analyse du sang du donneur pour dépistage du VIH, de l’hépatite B, du paludisme et de l’infection directe par voie transcutanée. Les femmes identifiées comme ayant des grossesses à haut risque ont été invitées à accoucher dans la clinique de l’unité, même si les femmes accouchent généralement à la maison avec les accoucheuses traditionnelles. Un partogramme de l’Organisation Mondiale de la Santé a été complété pour toutes les femmes ayant accouché. Les nouveau-nés ont été pesés sur une échelle de Salter précise à g Les nouveau-nés ont été examinés pour estimer l’âge gestationnel selon la méthode de Dubowitz dans les jours suivant la naissance. l’examen a pu être complété, l’âge gestationnel estimé a été calculé hauteur du fond × par une formule développée pour cette population Si aucun score de Dubowitz ou fundig heig A des fins de comparaison, les taux d’avortement, de mortinatalité, d’insuffisance pondérale à la naissance et la moyenne ± écart-type du poids à la naissance et de l’âge gestationnel des examens de Dubowitz ont été enregistrés. schémas thérapeutiques antipaludéens Les patients recevant un traitement contre les infections à P. falciparum ont reçu de l’artésunate par voie orale à Guilin; République populaire de Chine, administrée artemether Kunming Pharmaceutical Factory, ou iv administré artésunate Guilin; Les traitements d’artémisinine en République populaire de Chine étaient parfois utilisés en association avec la méfloquine Lariam; Hoffman-La Roche, la clindamycine Pharmacia & amp; Upjohn, atovaquone-proguanil Malarone; Glaxo-Wellcome, ou, par inadvertance c.-à-d., Une grossesse n’a pas été déclarée, coartemether Novartis Pharma; combinaison fixe d’artéméther, de mg et de luméfantrine, en mg Au cours des années de cette étude, les

Tableau View largeTéléchargement de schémas thérapeutiques pour les artémisinines, selon les groupes de traitementTable View largeTéléchargement de schémas thérapeutiques pour artémisinines, selon les groupes de traitementToutes les administrations de médicaments ont été surveillées Les médicaments antipaludiques ont été administrés avec une petite quantité d’eau sucrée, sauf l’association artésunate-atovaquone-proguanil. a été donné avec du lait% de graisse Si le vomissement s’est produit dans les minutes suivant l’ingestion, la dose complète a été répétée. Si le vomissement s’est produit entre min et h, la moitié de la dose a été répétée. mais il n’a pas été possible de distinguer l’absence de réponse au traitement ou la réinfection dans les épisodes subséquents car le génotypage parasitaire n’était pas systématiquement pratiqué. Dans cette étude, les traitements ont été classés comme traitement primaire ou retraitement. pas déclaré que sa grossesse a été définie comme une Les infections hyperparasitaires, les infections sévères, ou les deux étaient celles avec une parasitémie de% des globules rouges globulaires, des signes de paludisme grave, ou les deux. La réapparition parasitaire était définie comme un frottis positif du paludisme pour P. falciparum ou une infection mixte P. falciparum et P vivax dans les jours suivant le traitement Un épisode était considéré comme symptomatique lorsque la femme avait de la fièvre et des antécédents de fièvre. L’anémie était définie comme un niveau d’hématocrite.% La semaine PGW était calculée en divisant le nombre de semaines le lendemain, les femmes avaient des gamétocytes après traitement par le nombre de semaines où elles ont été suivies, puis exprimées par semaine-personne parce que certaines femmes avaient & gt; épisode de paludisme, la PGW a été calculée pour chaque épisode maximum de jours de suivi à chaque fois La prématurité a été définie comme l’accouchement avant les semaines estimées de grossesse L’avortement a été défini comme la livraison d’un foetus non viable avant semaines de gestation foetus après des semaines de gestation, et le faible poids de naissance a été défini comme & lt; Les effets indésirables ont été vérifiés quotidiennement jusqu’à ce que les frottis soient négatifs pour le paludisme et les effets indésirables ont été enregistrés toutes les semaines pendant le suivi. Les symptômes présents au départ, c’est-à-dire avant le début du traitement, étaient considérés comme imputables à la maladie. Les données ont été décrites par le programme statistique SPSS pour Windows Benelux et les centres d’information Epi pour le contrôle des maladies et les épidémies. Prévention Les données continues ont été comparées par le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney, le cas échéant. Les taux de défaillance catégoriques par jour ont été analysés par le test For Pour l’analyse de survie de la réponse parasitologique, les données ont été comparées par Kaplan-Meier. parcelles et le test de Mantel-Haenszel

Résultats

De novembre à décembre, les femmes ont reçu un total de traitements à base d’artémisinine pendant la grossesse. Les caractéristiques de base des femmes à l’admission sont résumées dans le tableau La majorité des administrations,%, étaient pour un tableau de retraitement; P & lt; Plus de% de tous les épisodes ont été traités avec une dose de – mg / kg résultant en une dose d’artésunate de moyenne ± écart type ± mg, – mg par traitement et une dose moyenne d’artésunate de ± mg, par femme L’artéméther a été administré aux femmes dans le cadre d’un traitement complet, aux femmes à titre de dose supplémentaire après une lente élimination du parasite h après le traitement par l’artésunate administré par voie orale contre l’hyperparasitémie et à la femme atteinte de paludisme grave. artemether par femme était ± mg gamme, – mg; n =

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des femmes à l’admission à l’étude sur le traitement de base à base d’artémisinineTable View largeTableau de téléchargementCaractéristiques des femmes à l’admission à l’étude de traitement à base d’artémisinine

Table View largeDownload slideClinical features, by episodes de paludisme N =, dans les groupes de traitement primaire et de retraitementTable View largeDownload slideClinical features, by episodes de paludisme N =, dans les groupes de traitement primaire et de re-traitementRéponses cliniques et parasitologiques Sept femmes n’ont pas terminé traitements: arrêt du traitement eux-mêmes pour des raisons personnelles, et chez le patient, parce que la sécurité dans le camp était instable La durée du suivi clinique était de ± jours, jours, et% de femmes livrées au cours de cette période de suivi. Les cas étaient de fièvre symptomatique ou des antécédents de fièvre au moment de l’admission. La fièvre à l’admission était présente en% des épisodes, et le délai moyen d’élimination de la fièvre était de ± jours. , mais pour les épisodes restants, la moyenne était ± gamme jours, – jours Il y avait des épisodes avec des informations disponibles sur les gamétocytes Après exclusion des épisodes où les gamétocytes étaient présents à l’admission, en% des épisodes, les gamétocytes développés entre le jour et le PGW après traitement à l’artémisinine étaient significativement plus élevés pour les retraitements par rapport aux traitements primaires P =; Un total de% des épisodes a développé une infection à vivax pendant les jours de la période de suivi. Efficacité du traitement Dans l’ensemble, la réapparition parasitaire dans les jours est survenue en% des épisodes, avec une réapparition médiane de plusieurs jours, si nous n’incluons que ont été traités pour le paludisme non compliqué avec l’artésunate seul pendant des jours, il y avait une différence significative dans la proportion de patients qui ont connu une réapparition des parasites entre le traitement primaire et le tableau des groupes de retraitement; P = En utilisant l’analyse de survie, le taux d’échec cumulatif pour les infections primaires était de% IC%, – comparé au taux de ré-traitement de% IC, -; P =; figure

Figure Vue largeTéléchargement des pourcentages cumulés de patients sans parasitémie palustre au cours du suivi, après traitement à base d’artémisinine selon le groupe de traitementFigure Vue largeTéléchargement diapositives Pourcentages cumulés des patients sans parasitémie palustre pendant le suivi, après traitement par l’artémisinine selon le groupe de traitement Effets indésirables Aucune réaction indésirable liée au médicament grave ou cliniquement significative chez les femmes enceintes Une femme a développé un prurit le jour – probablement une légère allergie à l’artésunate contrôlée par la chlorphéniramine administrée par voie orale. Des informations cliniques étaient disponibles pour% des épisodes cliniques Tous les traitements à base d’artémisinine dans l’analyse, même quand ils ont été utilisés en association, par exemple, avec la méfloquine, connue pour être associée à une incidence accrue des effets neuropsychiatriques Les proportions de patients qui ont développé des effets indésirables entre jour et jour, mais qui ont On a comparé le symptôme à l’admission avec la proportion de patients qui se plaignaient de ce symptôme au moment de l’admission, et presque tous les symptômes étaient significativement réduits.

Figure Vue largeDownload slideLe pourcentage d’épisodes traités avec un dérivé de l’artémisinine avec des symptômes à l’admission des barres ouvertes et ceux où les femmes ont développé des effets indésirables après le traitement entre jours et mais n’ont pas eu le symptôme à l’admission. dérivé avec des symptômes à l’admission des barres ouvertes et ceux où les femmes ont développé des effets indésirables après le traitement entre jours et mais n’ont pas eu le symptôme à l’admission des barres pleines A l’admission,% des femmes ont eu des résultats d’hématocrite, et de celles-ci Par épisode, nous avons constaté qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes primaires et les groupes de traitement dans la proportion de femmes souffrant d’anémie à l’admission ou d’anémie au cours du tableau de suivi. niveau d’hématocrite de tous les épisodes de paludisme à l’admission était plus faible groupe de retraitement, mais cette différence n’était pas significative P = Anémie sévère niveau d’hématocrite & lt;% était plus fréquent dans le groupe de retraitement que dans le groupe de traitement primaire P =; Tableau Un total de femmes% ayant besoin de transfusions sanguines dans cette cohorte pour l’anémie symptomatique liée au paludisme Résultats de la grossesse Parmi les femmes recevant un traitement à base d’artémisinine, le résultat de la grossesse était connu pour les femmes% Au total, ces femmes portaient des singletons et% alésages de jumeaux; % d’avortements expérimentés et% de décès de femmes Un décès maternel était dû à un paludisme sévère et à une anémie; la patiente était une femme âgée d’une première grossesse qui avait été absente de la clinique prénatale la semaine précédente. L’autre femme est décédée pour des causes non liées au paludisme. Les taux globaux de mortinatalité et d’anomalie congénitale ne différaient pas des taux généraux. Tableau des taux de la communauté Il y avait des mortinaissances% parmi les singletons nés vivants Il y avait des nourrissons anormaux parmi les singletons: le nourrisson avait une table d’anencéphalie, avait un petit kyste épidermoïde médian au niveau du nez et était apparemment normal à la naissance mais était né prématurément pendant le retrait de la mère pour un paludisme symptomatique aigu et une anémie sévère

Tableau View largeTélécharger les résultats de grossesse pour les femmes qui ont été traitées avec un dérivé de l’artémisinine, par rapport aux résultats de la grossesse pour la communautéTable View largeTélécharger les résultats de grossesse pour les femmes qui ont été traités avec un dérivé de l’artémisinine, par rapport aux résultats de la grossesse

TableauDétails des mortinaissances chez les femmes traitées avec un dérivé de l’artémisinine pour le paludisme à Plasmodium falciparum pendant la grossesseTable View largeTélécharger les lames des mortinaissances chez les femmes traitées avec un dérivé de l’artémisinine pour le paludisme à Plasmodium falciparum pendant la grossesseDans les séries de jumeaux, grossesse compliquée décollement placentaire au cours des mois, entraînant des jumeaux mort-nés Ces jumeaux étaient normalement normaux, tout comme les autres jumeaux nés vivants. Un total de nourrissons nés vivants avait un poids de naissance de ± g, – g Il y avait des placentas pesés , avec un poids moyen de ± g intervalle, – g L’âge gestationnel moyen estimé de l’examen de Dubowitz était disponible pour% des singletons nés vivants et était de ± semaines intervalle, – semaines Comme prévu, plus de nourrissons nés de mères affectées par le paludisme et traités avec une artémisinine étaient de faible poids à la naissance que ceux nés de femmes dans la table générale de la communauté; P = Il y avait des expositions à l’artémisinine au premier trimestre de la grossesse; L’artémisinine a été administrée à une période de gestation estimée de ± semaines, les artémisinines ont été administrées à cette gestation pour les infections primaires chez les patients% et pour le retraitement chez les patients% 11 des traitements primaires ont été accidentels et représentaient% de toute l’artémisinine Les grossesses au premier trimestre des femmes exposées à l’artémisinine se sont terminées chez les femmes et les avortements chez les femmes% et les femmes ont été perdues de vue. Tous les nourrissons étaient normaux à l’extérieur et neurologiquement. Trois des avortements étaient inévitables à l’époque. le traitement par l’artémisinine a débuté, de sorte que le taux global d’avortement pour le premier trimestre était de% de femmes. Le taux d’avortement pour les expositions du premier trimestre n’est pas significativement différent du taux global de la communauté du tableau%; P = Il y avait des accouchements simples et un ensemble de jumeaux, y compris les mortinaissances et les décès néonatals, chez les femmes qui ont reçu des artémisinines dans la semaine précédant l’accouchement. , une femme a avorté et est décédée à la suite d’un paludisme grave et d’une anémie

Discussion

Cette étude met en évidence les effets indésirables graves du paludisme pendant la grossesse pour la mère et le fœtus dans les zones de transmission faible et saisonnière du paludisme. Dans ces régions, la prémunition maternelle est faible et idéalement, la chimioprophylaxie devrait être offerte à toutes les femmes enceintes. souches de P. falciparum résistantes, il n’y a pas d’options efficaces pour la chimioprophylaxie pendant la grossesse Le diagnostic précoce et le traitement restent la seule méthode de prévention de la morbidité et de la mortalité maternelles et fœtales Les séries présentées ici sont, à notre connaissance, les plus importantes , principalement artésunate, s’est avéré efficace pour les traitements primaires, avec un taux d’échec cumulatif de% IC%, – Cela se compare favorablement aux taux d’échec cumulatifs actuels de jours de quinine supervisée de%% CI, – Le taux cumulatif d’échec %% CI, – avec l’artésunate est beaucoup mieux que les seuls chiffres comparables disponibles pour la quinine ou méfloqui ne,% et%, respectivement Ces données suggèrent que les dérivés de l’artémisinine réduiront le nombre de femmes dont les infections recrudescent ou deviennent sévères Un autre avantage des médicaments à base d’artémisinine est leur effet sur le portage des gamétocytes , en particulier lorsqu’ils sont utilisés infection primaire par opposition à un épisode de retraitement Il a été démontré que la réduction de la transmission du gamétocyte réduisait la transmission et que la seule primaquine, la primaquine, est contre-indiquée pendant la grossesse. Les artémisinines étaient bien tolérées par les femmes enceintes. les taux accrus de symptômes signalés , et les antipaludiques tels que la quinine ont les effets secondaires désagréables constants du cinchonisme et peuvent provoquer une hypoglycémie potentiellement dangereuse Il est donc heureux que les artémisinines aient peu ou pas d’effets indésirables chez les femmes enceintes. l’avortement, l’anomalie congénitale et la mortinatalité dans cette cohorte de femmes enceintes tous dans la gamme normale de leurs communautés Le taux d’avortement chez les femmes exposées aux antipaludiques au cours du premier trimestre, après exclusion des femmes ayant subi un avortement inévitable, était de 0%. Cela suggère que les effets de la résorption fœtale observés chez les rongeurs peuvent ne pas s’appliquer chez les humains recevant des doses de traitement d’artémisinines – avec l’avertissement que peu d’expositions précoces au premier trimestre. Bien que le vrai dénominateur de l’exposition ne soit pas connu,>% des femmes enceintes dans les camps fréquentent les cliniques prénatales hebdomadaires, il est donc probable que la majorité des expositions précoces aux artémisinines ont été capturées dans le système. L’artésunate utilisé en fin de grossesse ne semble pas entraîner de problèmes d’initiation. allaitement Il n’existe pas à ce jour d’évidence de résistance émergente aux dérivés de l’artémisinine. Cependant, ils doivent être utilisés en association avec un autre médicament pour prévenir la sélection des parasites résistants Il est nécessaire de poursuivre les travaux pour identifier d’autres médicaments sûrs pendant la grossesse et pouvant être combinés aux artémisinines. Ceci pourrait permettre d’identifier un schéma plus pratique et d’éviter l’utilisation de artésunate non protégée Les femmes traitées avec un dérivé de l’artémisinine pendant la grossesse doivent être systématiquement documentées afin de pouvoir identifier les événements indésirables rares.

Remerciements

Nous remercions l’équipe Karen Midwifery de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo: Dju Dju Cho, Htoo Khu, Evelyn, Moo Lwee, Moo Koo Paw, Moo Koh Paw, Oh Moo, Htee Shee, Eh Mu et tous les visiteurs de la clinique prénatale, qui a fait la plus grande partie du travail clinique Merci aussi au laboratoire et à l’équipe informatique de l’Unité de recherche sur le paludisme de Shoklo et au personnel expatrié qui a aidé à la clinique prénatale au fil des ans, notamment Ric Price, Christine Luxemburger et Anne de Vries. Dolan, Andy Trevett et James Beeson