Association entre les niveaux élevés de facteur inhibiteur de la migration des macrophages sanguins, la réponse surrénalienne inappropriée et la mort prématurée chez les patients atteints de sepsis sévère

Association entre les niveaux élevés de facteur inhibiteur de la migration des macrophages sanguins, la réponse surrénalienne inappropriée et la mort prématurée chez les patients atteints de sepsis sévère

L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques reste un objectif impératif pour améliorer la morbidité et la mortalité associées au sepsis sévère et au choc septique Le facteur inhibiteur de la migration des macrophages MIF, cytokine pro-inflammatoire et contre-régulateur des glucocorticoïdes, est récemment apparu comme un médiateur critique de l’immunité innée et du sepsis expérimental. Les concentrations circulantes de MIF ont été mesurées dans des cohortes d’essais cliniques de patients pédiatriques et adultes présentant un sepsis sévère ou un choc septique provoqué principalement par une infection par Neisseria meningitidis ou d’autres bactéries Gram négatif, afin d’étudier le risque de sepsis. cinétique de MIF pendant le sepsis, pour analyser l’interaction entre MIF et d’autres médiateurs de sepsis ou hormones de stress hormone corticosurrénale et cortisol, et de déterminer si MIF est associée aux résultats patientsRésultatsCirculating concentrations de MIF ont été nettement élevés en% des enfants et des adultes Les niveaux de MIF étaient corrélés avec les scores de sévérité de la sepsie, la présence de choc, la coagulation intravasculaire disséminée, la production d’urine, le pH sanguin et les taux de lactate et de cytokine. Des niveaux élevés de MIF ont été associés. avec un résultat rapidement mortel De plus, dans la septicémie méningococcique, les concentrations de MIF étaient positivement corrélées avec les niveaux d’hormone adrénocorticotrope et négativement corrélées avec les niveaux de cortisol et le rapport cortisol: hormone adrénocorticotrope, suggérant une réponse surrénalienne inappropriée au sepsisConclusionsMIF est régulée de façon marquée et persistante dans les enfants et les adultes atteints de septicémie à Gram négatif et sont associés aux paramètres de la sévérité de la maladie, avec une fonction hypophysaire-surrénale dérégulée dans la septicémie méningococcique, et avec une mort précoce

Jusqu’à récemment, la plupart des thérapies antiseptiques ont donné des résultats décevants. Cependant, l’utilisation de la drotrécogine alfa activée, la corticothérapie et la thérapie précoce par des objectifs ont récemment donné des résultats encourageants dans de nombreux cas. Cependant, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la morbidité et la mortalité associées au sepsis sévère et au choc septique reste un objectif impératif. Il y a des années comme cytokine T qui inhibait la motilité des macrophages , facteur inhibiteur de la migration des macrophages MIF restée une molécule énigmatique jusqu’à sa redécouverte au début s comme un peptide neuroendocrine et une molécule effectrice de l’immunité innée Constitutivement exprimée par les cellules endocrines et immunitaires, MIF est libérée dans un mode hormonal par l’hypophyse antérieure et le cortex surrénalien après exposition à l’endotoxine lipopolysaccharide [LP S], l’hormone libérant la corticotropine, ou le stress physiologique MIF est également libéré par des cellules immunitaires innées qui sont exposées à des médiateurs pro-inflammatoires et des produits microbiens, et agit pour favoriser les réponses inflammatoires et immunitaires Fait intéressant, MIF et corticostéroïdes ensemble fonctionnent en tant que dyade contre-régulatrice homéostatique modulant les réponses inflammatoires et immunitaires De faibles doses de corticostéroïdes ont induit une libération de MIF qui a contrebalancé les effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires des glucocorticoïdes. La phospholipase A cytoplasmique et la protéine kinase phosphatase activée par un mitogène ont été identifiées. en tant que cibles moléculaires clés de la diaphonie MIF-glucocorticoïde L’expression de Toll-like receptor, la molécule de transduction du signal du complexe LPS, est régulée par le MIF, facilitant ainsi la détection des bactéries gram-négatives MIF a été montré pour jouer un rôle important dans la septicémie expérimentale [,,,,], aiguë De nombreuses sources de données indiquent que le MIF est une cible potentielle intéressante pour l’intervention thérapeutique chez les patients atteints de sepsis sévère. Dans la présente étude, nous avons mesuré les concentrations circulantes de MIF dans un essai clinique. cohortes de patients atteints de septicémie sévère ou de choc septique comprenant des enfants atteints de septicémie méningococcique et des adultes atteints de septicémie à Gram négatif Nous avons étudié la cinétique de la libération de MIF dans la circulation systémique au cours de septicémie; l’interaction entre le MIF, les médiateurs de la septicémie et les hormones du stress, l’hormone adrénocorticotrope [ACTH] et le cortisol; et si le MIF était associé au résultat du patient, et si oui, si cela pourrait aider à identifier les patients qui pourraient bénéficier des stratégies de traitement anti-MIF

Méthodes

Patients adultesLa population adulte comprenait des patients atteints de septicémie, de septicémie sévère ou de choc septique qui faisaient partie d’une étude prospective en double aveugle portant sur l’efficacité des préparations d’IgG pour le traitement du sepsis sévère à Gram négatif et du choc septique Les paramètres cliniques et biologiques ont été enregistrés à l’entrée de l’étude, c’est-à-dire près de l’apparition d’un sepsis sévère ou d’un choc septique et au cours de la maladie. L’évaluation des résultats du patient a été faite de manière prospective au moment du diagnostic. l’étude Les patients ont été classés comme ayant survécu à des « survivants »; comme étant mort d’un choc septique fulminant, irréversible « mort prématurée »; ou comme étant mort d’une conséquence indirecte ou d’une rechute de choc après un renversement transitoire du choc, défini comme une normalisation de la tension artérielle et l’arrêt du traitement vasopresseur de soutien « mort tardive » La sévérité des maladies sous-jacentes a été rapportée selon la classification proposée par McCabe et Jackson Des concentrations de MIF ont également été mesurées chez des sujets sains. L’étude a été approuvée par les comités d’éthique des centres participants et le consentement éclairé a été obtenu auprès de patients ou de leurs proches patients pédiatriques. admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques du Erasmus MC-Sophia de Rotterdam, aux Pays-Bas, qui avait été inscrit à des études sur la septicémie méningococcique Toutes les études ont été approuvées par le comité éthique du Erasmus Medical Center. ou tuteurs des patients Critères d’inclusion tachycardie, tachypnée, rectale b La température corporelle et la température et les pétéchies étaient conformes aux recommandations de la Conférence internationale de consensus sur les septicémies pédiatriques. Les données cliniques, les scores de sévérité et les paramètres de laboratoire ont été recueillis à l’entrée de l’étude et au cours de la maladie. Les sérogroupes de Neisseria meningitidis ont été déterminés au Laboratoire de référence pour la méningite bactérienne aux Pays-Bas. Centre médical académique d’Amsterdam, Amsterdam, Pays-BasSéchantillonnage et cytokine, facteur de coagulation et hormones de stress chez les adultes. entrée, soit avant la perfusion d’immunoglobulines, h ensuite pour les patients, le jour pour les patients, et le jour pour les patients Chez les enfants, des échantillons de plasma citrate ont été obtenus au départ, soit en h de l’admission en unité de soins intensifs pédiatriques -points pour les patients et h pour les patients et h pour les patients par la suite Convalescent blood s Les échantillons de sérum et de plasma ont été conservés à – ° C et ont subi au plus des cycles de congélation et de décongélation avant d’être dosés à l’aveugle. Les concentrations de MIF ont été mesurées par ELISA, comme décrit ailleurs La sensibilité analytique du test MIF ELISA humain était de pg / ml. Les coefficients de variation intrarun et interrun étaient respectivement de% et% Concentrations de cholestérol, ACTH, cortisol, protéine C-réactive, procalcitonine TNF, IL-β, IL-ra, IL-, IL-, IL-, protéines inflammatoires des macrophages β, protéine C activée, complexes thrombine-antithrombine III et inhibiteur de l’activateur du plasminogène ont été déterminés comme décrit précédemment [, -,,] Analyse statistique La comparaison entre les groupes a été évaluée à l’aide du test de Kruskall-Wallis pour les variables continues et le test exact de Pearson χ ou de Fisher pour les variables catégoriques, le coefficient de corrélation de Spearman a été utilisé pour évaluer la corrélation entre les concentrations du MIF et d’autres paramètres de laboratoire Les différences interday pour les niveaux de cytokine ont été évaluées en utilisant le test de Wilcoxon. Le risque de décès associé aux taux sanguins de MIF a été évalué en utilisant des analyses de régression logistique Valeurs P bilatérales & lt; ont été considérés comme indiquant une signification statistique Les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel SPSS, la version SPSS et le logiciel STATA, la version Statacorp

Résultats

Patients adultes Parmi les patients adultes,% se sont présentés avec un sepsis sévère et% ont présenté un choc septique Trente-deux patients sont morts Les non survivants ont été divisés en groupes: patients% qui sont rapidement décédés d’un choc septique fulminant, irréversible; Le tableau indique les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire du groupe de survivants, du groupe de la mort précoce et du groupe de la mort tardive. Le sepsis a été causé par des gram- Bactéries négatives chez les patients%, chez les bactéries Gram positif chez les patients%, et chez Candida albicans chez les patients% Chez les patients%, toutes les cultures échantillons ont eu des résultats négatifs Les cultures sanguines ont eu des résultats positifs chez les patients% Tableau bactériémies microbiennes chez les patients%

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des patients adultes dans la population étudiée, par outcomeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients adultes dans la population étudiée, par résultat

TableauMicro-organismes isolés à partir d’échantillons de sang prélevés chez des patients adultesTable View largeTélécharger des microorganismes isolés à partir d’échantillons de sang prélevés chez des patients adultesMIF a été détecté dans les échantillons sériques de tous les patients inclus dans l’étude. niveau à l’entrée de l’étude, ng / mL; gamme, – ng / mL que chez les sujets sains niveau médian à l’entrée de l’étude, ng / mL; gamme, – ng / mL; P & lt; Les concentrations sériques de MIF ont continué à augmenter dans h après la médiane d’entrée de l’étude, ng / mL; gamme, – ng / mL et progressivement diminué ensuite niveau médian à jour, ng / mL; gamme, – ng / mL; médiane [intervalle] le jour, ng / mL; fourchette, – ng / mL En% des patients, les niveaux maximaux de MIF ont été atteints en h après l’inclusion Seuls les patients% ont eu un pic de MIF, et ng / mL étaient dans la fourchette pour les sujets sains, probablement à cause de la chimiothérapie induite neutropénie définie comme un nombre absolu de neutrophiles & lt; cellules / mm chez le patient et en raison du traitement par hydrocortisone ou méthylprednisolone chez les autres patients. Vingt-deux patients recevaient un corticostéroïde à l’entrée de l’étude, ce qui a eu un impact significatif sur les taux circulants de MIF mesurés à l’entrée P = Fait intéressant, les patients qui avaient reçu un traitement à long terme à la prednisone n = avaient des niveaux de MIF plus élevés que le niveau médian, ng / mL; gamme, – ng / mL que ceux qui n’avaient pas reçu de corticostéroïdes niveau médian, ng / mL; gamme, – ng / mL; P =, alors que les patients qui ont été traités peu avant l’enrôlement avec de fortes doses d’hydrocortisone, de méthyprednisolone ou de dexaméthasone n = pour le traitement de la sepsie avaient des niveaux de MIF beaucoup plus bas, niveau médian, ng / mL; gamme, – ng / mL; P = Les concentrations sériques maximales de MIF définies comme le niveau le plus élevé de MIF au cours de la première h après l’entrée de l’étude étaient inversement corrélées avec la production d’urine R = -; P = et, dans une moindre mesure, avec un pH artériel R = -; P = Il y avait une tendance vers une corrélation positive entre les taux de MIF et les numérations leucocytaires R =; P =, constatation en accord avec l’observation de faibles taux de MIF chez un patient neutropénique Les concentrations sériques de MIF se sont révélées être en corrélation avec celles de la protéine inflammatoire des macrophages β P =, IL-β P = et, dans une moindre mesure , avec ceux de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène – P =, IL-P = et IL-P =, mais pas avec ceux du TNF P = Patients pédiatriques atteints de sepsis méningococciques Les caractéristiques démographiques, cliniques et microbiologiques des patients pédiatriques sont présentées dans le tableau Soixante et onze patients ont présenté un choc septique et% se sont présentés avec un sepsis sévère, et les patients sont décédés. N meningitidis a été isolé à partir d’échantillons sanguins par culture chez les patients et par PCR. Les autres patients ont eu des infections méningococciques sur la base de critères cliniques. ] À l’entrée de l’étude, les concentrations de MIF étaient négativement corrélées avec l’âge du patient P & lt; et positivement corrélé avec le risque de mortalité pédiatrique P & lt; et mortalité prédite P & lt; sur la base du score de Rotterdam, les taux de MIF étaient également significativement plus élevés chez les patients ayant un niveau médian de coagulation intravasculaire disséminé, ng / mL; gamme, – ng / mL que chez ceux qui n’ont pas atteint le niveau médian, ng / mL; gamme, – ng / mL; P & lt; et plus élevé chez les patients avec un niveau médian de choc, ng / mL; gamme, – ng / mL que chez ceux qui n’ont pas connu le niveau médian de choc, ng / mL; gamme, – ng / mL; P & lt; En outre, les niveaux de MIF étaient positivement corrélés avec les niveaux de lactate et de procalcitonine P = et P =, respectivement, alors qu’ils étaient négativement corrélés avec les niveaux de protéine C-réactive P = et cholestérol P = Les concentrations sériques de MIF étaient positivement corrélées avec les niveaux de IL- β P & lt; , IL-ra P =, IL-P =, IL-P =, et le récepteur soluble du TNF P = et, dans une moindre mesure, avec les niveaux de TNF P = et IL-P = En outre, le MIF a été corrélé avec la thrombine. complexes antithrombine III P =, inhibiteur de l’activateur du plasminogène – P =, et protéine activée CP =

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients pédiatriques atteints de septicémie méningococcique, par outcomeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients pédiatriques atteints de sepsis méningococcique, par outcomeMIF et la fonction hypothalamo-hypophyso-surrénalienne HPA La relation entre les taux circulants de MIF et hormones de stress ACTH et cortisol a été examinée chez les enfants avec la septicémie méningococcique Il est intéressant de constater que les concentrations circulantes de MIF sont positivement corrélées avec les taux d’ACTH P & lt; figure A et corrélation négative avec les niveaux de cortisol P = figure B et avec le taux de cortisol: ACTH P & lt; Figure C Bien que des tests de stimulation ACTH n’aient pas été effectués, le profil de l’hormone de stress montre une corrélation inverse entre les taux d’ACTH et de cortisol P & lt; était particulièrement évidente chez les non-survivants chez lesquels les profils sanguins présentaient un profil typique de taux élevés de MIF et un faible taux de cortisol: ACTH pathognomonique d’un équilibre MIF-glucocorticoïde dérégulé avec une réponse pro-inflammatoire exubérante.

Figure Vue grandDownload slideCorrélations entre les niveaux de facteur inhibiteur de migration de macrophages MIF et l’hormone adrénocorticotrope ACTH; A, MIF et niveaux de cortisol B, et niveau de MIF et le cortisol: ACTH ratio C, mesurée à l’admission à l’hôpital, chez les enfants atteints de sepsis sévère méningococcique et choc septique Cercles noirs, non invivivores; cercles gris, survivants Coefficients de corrélation de Spearman: R = A, R = – B, et R = – CFigure View largeDownload slideCorrélations entre les niveaux de facteur inhibiteur de migration des macrophages MIF et l’hormone adrénocorticotrope ACTH; A, MIF et niveaux de cortisol B, et niveau de MIF et le cortisol: ACTH ratio C, mesurée à l’admission à l’hôpital, chez les enfants atteints de sepsis sévère méningococcique et choc septique Cercles noirs, non invivivores; cercles gris, survivants Coefficients de corrélation de Spearman: R = A, R = – B, et R = – CMIF et les taux sériques de survie de MIF différaient nettement entre les groupes de patients adultes P & lt; figure A Les concentrations étaient nettement plus élevées chez les patients du groupe médian de la mort prématurée, ng / mL; gamme, – ng / mL que dans le niveau médian des survivants, ng / mL; gamme, – ng / mL; P = ou chez les patients du groupe médian de la mort tardive, ng / mL; gamme, – ng / mL; P & lt; P = pour les survivants vs le groupe de la mort tardive À l’entrée à l’étude, chaque élévation incrémentale de ng / mL de MIF a augmenté le risque de mort prématurée d’un facteur de CI%, -; P = Cette constatation est restée significative. % CI, -; P = après ajustements pour la production de sexe et d’urine, les variables qui étaient significativement associées avec les niveaux de MIF et le risque de décès Le tableau montre la cinétique des niveaux de MIF chez les survivants et les non-survivants sur une période d’une journée

Figure Vue largeTableau Diapositive Diagrammes de la migration des macrophages, facteur inhibiteur MIF chez les adultes A et chez les enfants B Les lignes inférieure, médiane et supérieure de la boîte indiquent respectivement les th, th et th percentiles. valeurs A, Survivants et non survivants subdivisés en ceux qui ont connu une mort tardive et ceux qui ont connu une mort prématurée Valeur P globale, P & lt; ; ceux qui ont connu une mort précoce par rapport aux survivants, P =; et ceux qui ont connu une mort précoce par rapport à ceux qui ont connu une mort tardive, P & lt; ; survivants par rapport à ceux qui ont connu la mort tardive, P = B, survivants et non survivants, P & lt; Figure Vue largeTableau Diapositive Diagrammes de la migration des macrophages, facteur inhibiteur MIF chez les adultes A et chez les enfants B Les lignes inférieure, médiane et supérieure de la boîte indiquent respectivement les th, th et th percentiles. valeurs A, Survivants et non survivants subdivisés en ceux qui ont connu une mort tardive et ceux qui ont connu une mort prématurée Valeur P globale, P & lt; ; ceux qui ont connu une mort précoce par rapport aux survivants, P =; et ceux qui ont connu une mort précoce par rapport à ceux qui ont connu une mort tardive, P & lt; ; survivants par rapport à ceux qui ont connu la mort tardive, P = B, survivants et non survivants, P & lt;

TableauChaseCartographie de la migration des macrophages sanguins, facteur inhibiteur de la MIF chez l’adulte et chez l’enfant, par résultatTable View largeTéléchargerCinétique de la migration des macrophages sanguins, facteur inhibiteur de la MIF chez l’adulte et chez l’enfant, selon le résultatLes concentrations circulantes de MIF ont également les taux de MIF chez les enfants atteints de sepsis méningococcique étaient significativement plus élevés chez les non-survivants que chez les survivants à l’entrée dans l’étude, P & lt; ; à h, P =; et à h, P = figure B et tableau Semblable à l’observation faite chez les adultes, chaque élévation incrémentale de ng / mL de MIF a augmenté le risque de décès d’un facteur de CI%, -; P = Les niveaux de MIF mesurés chez les enfants en convalescence des mois après l’admission étaient significativement plus bas que ceux mesurés à l’admission.

Discussion

Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces écarts, tels que le moment de l’échantillonnage sanguin; l’âge du patient, qui pourrait influencer les réponses du MIF, hypothèse qui mérite un examen plus approfondi; le type d’infections acquises dans la communauté chez les enfants par rapport à un mélange d’infections acquises dans la communauté et liées aux soins de santé chez les adultes; les facteurs de risque sous-jacents, par exemple, le sepsis méningococcique survient généralement chez des sujets jeunes et sains avec des titres d’anticorps bactéricides faibles, alors que les septicémies à Gram négatif chez les adultes surviennent dans le contexte de comorbidités susceptibles d’affecter l’ampleur des réponses cytokiniques; et, bien sûr, l’étiologie de la septicémie infection à méningocoque chez les enfants vs Enterobacteriaceae et Pseudomonas infection chez les adultes En effet, contrairement à d’autres types de septicémie à Gram négatif, sepsis méningococcie suit généralement une évolution fulminante caractérisée par une invasion rapide de la circulation sanguine , des concentrations très élevées d’endotoxine dans la circulation systémique et l’induction d’une réponse cytokinique vigoureuse et une puissante activation des systèmes de complément et de coagulation . En accord avec ces observations et avec les résultats antérieurs d’une association entre l’augmentation des inhibiteurs du plasminogène mortalité associée à la septicémie méningococcique ou au choc septique gram négatif, ainsi qu’aux découvertes concernant l’impact de la protéine C activée sur la libération de MIF induite par le LPS , les taux de MIF étaient positivement corrélés avec la coagulation intravasculaire disséminée et les taux d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène -, thrombine-antithrombine III compl exes, et protéine activée L’activation de l’axe HPA est une caractéristique essentielle de la réponse au stress systémique à l’infection, entraînant la libération de glucocorticoïdes, qui jouent un rôle essentiel dans la régulation des réponses inflammatoires et immunitaires de l’hôte . caractéristiques du MIF a été son expression abondante dans l’hypophyse et les glandes surrénales et sa circulation dans la circulation sanguine avec un rythme circadien synchrone avec celui des glucocorticoïdes [,,,] En outre, de faibles doses de glucocorticoïdes ont déjà été montrées induire la libération de MIF, tandis que À son tour, MIF remplace les effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires des glucocorticoïdes , conduisant à l’idée que le MIF et les glucocorticoïdes fonctionnent comme une dyade contre-régulatrice physiologique qui module les réponses inflammatoires et immunitaires. ces observations, un traitement par des corticostéroïdes à long terme a été associé à un Les corrélations positives observées entre les concentrations de MIF et d’ACTH mesurées à l’admission chez les enfants atteints d’un choc septique méningococcique concordent bien avec les taux de MIF et de corticostéroïdes à court terme. avec le fait que l’hormone libérant la corticotropine et le LPS sont des sécrétagogues MIF puissants dans la glande pituitaire Contrairement à ce qui est observé chez les adultes atteints de septicémie , les niveaux de MIF étaient inversement corrélés avec les niveaux de cortisol chez les enfants septiques. rapport cortisol: ACTH, qui est cohérent avec les observations précédentes que de fortes doses de corticostéroïdes inhibent la production de MIF [,,] Cholestérol, le composé de départ de la synthèse du cortisol, est un lipide majeur des lipoprotéines de haute densité, qui sont des inhibiteurs très puissants des LPS. activité in vivo et un facteur pronostique de la susceptibilité et l’issue de la septicémie Lors de la formation de complexes avec des lipoprotéines de haute densité et LPS , le cholestérol ne peut plus être utilisé pour la synthèse du cortisol, ce qui pourrait expliquer les faibles taux de cortisol chez les patients atteints de septicémie méningococcique levitra générique. L’observation de taux élevés d’ACTH mais de faibles taux de cortisol et de glucose est très évocatrice d’une insuffisance surrénalienne. A côté de l’observation de très fortes concentrations circulantes de MIF chez les non-survivants, le profil sanguin de l’hormone de stress indiquait que l’équilibre immunorégulateur joué par le MIF et les glucocorticoïdes favorisait clairement une réponse pro-inflammatoire écrasante susceptible de contribuer au dysfonctionnement de plusieurs organes. En résumé, les données actuelles ont montré que la MIF était régulée de façon marquée et persistante chez les enfants et les adultes présentant un sepsis à Gram négatif. Les taux élevés de MIF étaient associés aux scores de sévérité de la maladie, aux marqueurs proinflammatoires de la septicémie et à la la mort, mettant en évidence le p Etant donné la position importante du MIF dans les réponses immunitaires innées aux agents pathogènes microbiens, ces résultats fournissent une justification solide pour le développement de stratégies de traitement anti-MIF pour le traitement. des patients atteints de sepsis sévère et de choc septique

Remerciements

Nous remercions Jon Laman Département d’immunologie, Centre médical Erasmus, Rotterdam, Pays-Bas et Ronald de Groot Département de pédiatrie, Centre médical Nijmegen de l’Université Radboud, Nimègue, Pays-Bas pour leur lecture critique de ce manuscrit. Soutien financierErasmus Medical Center Revolving Fund Initiative RF /, Fondation nationale suisse de la science – et -, Fondation Bristol-Myers Squibb, Fondation Leenaards et Fondation pour la recherche médicale Santos-SuarezContact d’intérêt potentielTC a reçu un financement de recherche et a été consultant pour Baxter Tous les autres auteurs: no conflict