Saisonnalité de l’infection par le virus respiratoire syncytial

Saisonnalité de l’infection par le virus respiratoire syncytial

Le rédacteur en chef, le Dr Gavin Donaldson, a récemment comparé le changement climatique et les épidémies d’infection par le virus respiratoire syncytial RSV en Angleterre et au Pays de Galles pour conclure que le réchauffement de la température peut raccourcir la saison d’infection au VRS et diminuer le fardeau de la maladie – est intéressant, mais il devrait être pris dans le contexte de la dynamique mondiale de la transmission du VRS chlamydia. Une analyse équivalente du nombre annuel total d’hospitalisations pour infection à VRS plutôt que du moment de la fin de la saison d’infection. Je ferais mieux de tester cette hypothèse. Contrairement à Donaldson , nous ne pensons pas que l’infection croisée intra-scolaire ait été exclue. La combinaison de l’immunité de courte durée à l’infection par RSV et de la durée de l’année scolaire peut expliquer le signal saisonnier. de l’infection par le VRS dans de nombreux pays Trois études démontrent que les enfants plus jeunes contractent l’infection d’enfants d’âge scolaire dans le ménage , indiquant une contribution significative de la transmission intra-scolaire à la transmission globale du VRS Une gamme de comportements dynamiques peut résulter de l’interaction entre les échelles temporelles de l’acquisition et la perte d’immunité dans une population et un signal saisonnier de transmission Par conséquent, la température peut expliquer en partie la dynamique saisonnière au Royaume-Uni et ne peut pas être étendue à une explication globale. En Finlande, par exemple, les hospitalisations liées au VRS suivent un cycle d’un an, à partir du premier hiver, avec un pic mineur au printemps suivant habituellement en mai et un pic majeur au deuxième hiver en décembre. L’épidémiologie de l’infection à VRS en Finlande a été décrite ailleurs et a été décrite en comparaison de celle de l’Angleterre et Pays de Galles Un cycle similaire de flambées précoces et tardives a été observé ailleurs; Des données récentes indiquant des profils épidémiques similaires ont été publiées en Allemagne, en Suisse et au Chili Parce que le nombre de diagnostics d’infection à VRS au printemps augmente ou diminue en alternance dans plusieurs pays avec des conditions climatiques différentes, la fin du VRS De plus, la circulation du VRS est détectée pendant la plupart des étés avant les pics majeurs, mais pas après. La baisse du taux d’infection après les pics mineurs pourrait s’expliquer par plusieurs facteurs, y compris les facteurs climatiques saisonniers. Les facteurs les plus importants sont probablement le surpeuplement à l’intérieur de la population des émetteurs en raison des vacances d’été des écoliers et du nombre réduit de jeunes enfants dans les garderiesLa grande majorité des enfants hospitalisés pour infection par le VRS sont les nourrissons et les tout-petits, qui attrapent leurs infections de frères et sœurs plus âgés ou dans la journée En supposant que la virulence moyenne des souches virales circulantes reste la même, la taille et la densité de la population infantile la plus vulnérable sont les principaux déterminants de l’épidémie d’infection par le VRS, ou ce que nous considérons comme une , la nativité, l’urbanisation et les voyages sont susceptibles d’être des changements plus importants dans l’environnement du virus que le réchauffement climatique Continuer la lecture « Saisonnalité de l’infection par le virus respiratoire syncytial »

L’anti-liberté de gauche revendique une autre victime – ou pas – comme Ann Coulter jure de parler à Berkeley malgré l’annulation de l’événement

L’anti-liberté de gauche revendique une autre victime – ou pas – comme Ann Coulter jure de parler à Berkeley malgré l’annulation de l’événement

Pour les libéraux, personne n’est plus vil et diviseur que l’auteur de droit, l’auteur et l’avocat Ann Coulter. Pour les conservateurs, peu d’autres personnalités publiques sont perçues comme de si vibrants défenseurs de la liberté, de la justice et des principes constitutionnels.

Il est donc logique, dans le discours politique d’aujourd’hui, qu’un héros important de la droite soit invité à s’exprimer sur le campus de UC-Berkeley, l’un des lieux les plus marxistes-gauches du pays. Continuer la lecture « L’anti-liberté de gauche revendique une autre victime – ou pas – comme Ann Coulter jure de parler à Berkeley malgré l’annulation de l’événement »

Parathyroïdectomie minimalement invasive

Parathyroïdectomie minimalement invasive

L’hyperparathyroïdie primaire est une affection plus répandue que beaucoup ne le pensent. L’incidence globale est de 25 pour 100 000 de la population du Royaume-Uni1. Cependant, chez les femmes de plus de 45 ans, elle peut toucher une personne sur 500 et plus de 1% des femmes post-ménopausées ont des concentrations sériques élevées de calcium.2 Parathyroïdectomie est le traitement de choix dans l’hyperparathyroïdie primaire symptomatique. Continuer la lecture « Parathyroïdectomie minimalement invasive »

Les Américains âgés ne demandent pas l’aide des professionnels de la santé pour les coûts des médicaments

Les Américains âgés ne demandent pas l’aide des professionnels de la santé pour les coûts des médicaments

Les résultats du sondage national de l’Université du Michigan sur le vieillissement en santé montrent que de nombreux Américains âgés de plus de 50 ans prennent au moins deux médicaments d’ordonnance qui pèsent sur leurs finances. Pourtant, la plupart de ces personnes ne cherchent pas l’aide de leurs médecins ou pharmaciens pour trouver des options plus abordables, ce qui peut les amener à arrêter de prendre des médicaments essentiels. Continuer la lecture « Les Américains âgés ne demandent pas l’aide des professionnels de la santé pour les coûts des médicaments »

Prise en charge de l’infection des voies urinaires non compliquée: comprendre les données de résistance

Prise en charge de l’infection des voies urinaires non compliquée: comprendre les données de résistance

À l’ÉDITEUR – Nous apprécions les commentaires et les données de résistance à l’urine des patients présentés par Sanchez et ses collègues . Leurs conclusions soutiennent le message clé des Lignes directrices de pratique clinique pour le traitement de la cystite et de la pyélonéphrite aiguës non compliquées chez les femmes. Le choix antimicrobien doit être individualisé, en tenant compte des schémas de résistance locaux, de la disponibilité des médicaments, du coût, de l’efficacité attendue, des dommages collatéraux et des caractéristiques individuelles des patients. Toutefois, l’une des limites des données présentées par Sanchez Plus précisément, la prévalence locale de la résistance chez les uropathogènes causant une cystite non compliquée est généralement inconnue, car les échantillons d’urine pour la culture ne sont pas systématiquement obtenus de la plupart des patients avec ce diagnostic En fait, en l’absence d’un système de surveillance active fo En outre, les rapports de taux de résistance provenant de laboratoires régionaux ou d’antibiogrammes d’uropathogènes trouvés en consultation externe peuvent considérablement surestimer la prévalence réelle de la résistance aux antimicrobiens chez les patients hospitalisés aux États-Unis. Le problème avec les systèmes de surveillance passive comme ceux présentés par Sanchez et ses collègues est le biais de sélection inhérent qui comprend des cultures d’urine obtenues de patients dont la thérapie initiale peut avoir échoué ou qui ont compliqué une infection des voies urinaires ou un risque spécifique Ainsi, bien qu’extrêmement utiles pour comprendre les tendances et guider la thérapie empirique dans d’autres conditions, les enquêtes passives sur les taux de résistance aux uropathogènes ne devraient probablement pas être utilisées pour déterminer le traitement empirique des cysti non compliqués. Cette surveillance prospective, systématique et active des uropathogènes non compliqués au niveau local et / ou du système de santé est essentielle pour éclairer les décisions empiriques concernant la thérapie antimicrobienne pour la cystite aiguë. En l’absence de telles données, les prédicteurs de résistance individuels peuvent être utiles [, L’examen clinique des taux d’échec clinique avec des schémas empiriques pour les patients atteints de cystite non compliquée peut également être instructif dans le cadre d’une évaluation de l’amélioration de la qualité. Nous remercions Sanchez et ses collègues pour avoir souligné que l’algorithme de traitement L’augmentation continue de la résistance aux antimicrobiens révélée par leurs données témoigne de l’importance d’utiliser judicieusement les antibiotiques et de tenir compte de facteurs tels que les dommages collatéraux dans le choix d’un schéma empirique pour la cystite aiguë. , leur message souligne la nécessité d’études spécialisées sur la prévalence de la résistance aux antimicrobiens parmi les agents uropathogènes responsables d’une cystite non compliquée Continuer la lecture « Prise en charge de l’infection des voies urinaires non compliquée: comprendre les données de résistance »

L’industrie pharmaceutique est en partie responsable du surdiagnostic du trouble bipolaire, affirment les chercheurs

L’industrie pharmaceutique est en partie responsable du surdiagnostic du trouble bipolaire, affirment les chercheurs

Les tactiques de marketing de l’industrie pharmaceutique contribuent à un énorme surdiagnostic du trouble bipolaire. a dit. Une équipe de l’université de Brown dans le Rhode Island a dit qu’il a des preuves que moins de la moitié des patients qui ont reçu un diagnostic de la maladie en avait réellement (Journal of Clinical Psychiatry www.psychiatrist.com/abstracts/oap/ej07m03888.htm). Continuer la lecture « L’industrie pharmaceutique est en partie responsable du surdiagnostic du trouble bipolaire, affirment les chercheurs »

Concordance du type de VPH du virus du papillome humain entre partenaires sexuels: implications pour l’utilisation efficace d’un vaccin contre le VPH

Concordance du type de VPH du virus du papillome humain entre partenaires sexuels: implications pour l’utilisation efficace d’un vaccin contre le VPH

Définir la biologie et la dynamique du papillomavirus humain La transmission du VPH entre partenaires sexuels est restée insaisissable Au cours des dernières décennies, des progrès marquants en biotechnologie ont donné naissance au domaine de l’épidémiologie moléculaire, qui a permis de mieux comprendre la dynamique complexe de nombreuses maladies virales Il est clair que la définition de la dynamique de transmission du VPH peut influencer les décisions de santé publique concernant les domaines dans lesquels le plus grand bénéfice de la vaccination contre le VPH peut être réalisé dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, Bleeker et al étudient la distribution et la concordance de l’infection génitale HPV spécifique au type chez les couples hétérosexuels chez lesquels la femme avait des preuves cytologiques ou histologiques de dysplasie cervicale. Au départ, la majorité des femmes et des hommes de cette étude ont perdu au moins Types de VPH inclus dans le test, et>% des sujets testés positifs pour Les auteurs rapportent une concordance marquée du VPH spécifique au type entre les partenaires hétérosexuels, impliquant notamment plusieurs types de HPV HR, ainsi que le type de VPH LR à faible risque oncogénique Bleeker et al ont également déterminé Charges HPV pour les types HPV HR,, et chez les sujets qui ont testé qualitativement positif pour ces types Il y avait une association entre la charge HPV et la concordance spécifique au type entre les couples Chez les femmes, il y avait une association significative entre charge HPV et type spécifique concordance avec leurs partenaires pour chacun des types de HR,,, et la même chose était vraie pour les charges HPV chez les partenaires masculins dans le cas de HPV-; cependant, cette association n’a pas pu être déterminée pour les types de VPH, et en raison de la forte proportion d’échantillons qui étaient en dessous du niveau de détection du test. À ce stade, il convient de rappeler la population étudiée: toutes les femmes partenaires avait une forme de dysplasie cervicale notée par un examen pathologique Bien que Bleeker et al ne rapportent pas les proportions relatives de lésions intra-épithéliales malpighiennes cervicales de bas grade par rapport aux lésions intraépithéliales cervicales de haut grade chez les femmes répondant aux critères d’inclusion, En fait, la majorité des SIL cervicales de bas grade hébergent des types de VPH HR dans des formes épisomiques non intégrées . Parce que les types HPV HR constituent la majorité du portage HPV génital dans la population générale, un Le résultat d’une dysplasie de bas grade pourrait être considéré comme un état potentiellement transitoire de la dysplasie de haut grade chez les personnes dont le test est positif pour les types de VPH HR. Il s’agit de savoir quel est le meilleur prédicteur pour la progression des SIL de bas grade à haut grade, ce qui ouvrirait la possibilité d’une prévention ciblée. Actuellement, plusieurs vaccins contre le VPH sont à différents stades de développement . la population américaine reste à déterminer, l’accent initial a été mis sur l’utilisation du vaccin comme outil de prévention de l’infection précoce au VPH . Cependant, une autre indication clinique pour les vaccins contre les infections virales chroniques est en train d’émerger: thérapie immuno-stimulante pour l’hôte chroniquement infecté, visant à prévenir à la fois les conséquences en phase terminale et les récidives cliniques de l’infection ciblée par le vaccin Pris avec des données antérieures publiées par Bleeker et ses collègues qui ont révélé une forte prévalence de lésions intraépithéliales de la peau du pénis chez les partenaires sexuels des femmes atteintes de SIL cervical , la présente étude implique-t-elle que l’infection génitale au VPH est une autre Les études en phase précoce de certains vaccins contre le VPH suggèrent qu’elles pourraient être des immunomodulateurs efficaces chez les hôtes chroniquement infectés en induisant une régression des SIL de haut grade sans intervention ablative Que certains vaccins mai être immunomodulateurs efficaces pour prévenir les manifestations cliniques de leurs infections virales chroniques ciblées est un sujet d’intérêt intenseBleeker et al ont effectivement impliqué l’importance du partenaire sexuel dans la dynamique virale de l’infection HP VPH du tractus génital Cette information peut être très utile lorsque nous avons finalement accès aux outils cliniques pour prévenir l’acquisition du VPH tôt dans la vie Une attention particulière doit être accordée à la vaccination préventive des personnes des deux sexes, pour briser le cycle de transmission des types de VPH HR au sein de la population sexuellement active Continuer la lecture « Concordance du type de VPH du virus du papillome humain entre partenaires sexuels: implications pour l’utilisation efficace d’un vaccin contre le VPH »

Quoi de neuf dans la réforme des soins de santé: 2 novembre

Quoi de neuf dans la réforme des soins de santé: 2 novembre

Quoi de neuf dans la réforme des soins de santé donne un aperçu des nouvelles de la semaine dernière, des mises à jour et des commentaires dans la réforme des soins de santé et la gestion de l’utilisation.Pourquoi les États-Unis traîne encore beaucoup de pays riches dans l’accès aux soins Continuer la lecture « Quoi de neuf dans la réforme des soins de santé: 2 novembre »

L’OMS et les éditeurs scientifiques s’associent au registre des essais en ligne

L’OMS et les éditeurs scientifiques s’associent au registre des essais en ligne

L’Organisation mondiale de la santé s’est associée à un groupe d’experts en édition biomédicale pour enregistrer ses essais sur une base de données en ligne. A partir de ce mois, tous les essais contrôlés randomisés qui ont été approuvés par le comité d’éthique de l’OMS seront enregistrés dans la base de données de Current Controlled Trials, une société basée à Londres, sous la norme internationale unique et contrôlée randomisée de l’entreprise. numéro d’essai (ISRCTN). Le déménagement est une étape majeure vers l’accès universel à l’information sur les essais cliniques. Continuer la lecture « L’OMS et les éditeurs scientifiques s’associent au registre des essais en ligne »

Les universités américaines examinent les abonnements à des «forfaits» de revues au fur et à mesure que les coûts augmentent

Les universités américaines examinent les abonnements à des «forfaits» de revues au fur et à mesure que les coûts augmentent

Les bibliothèques universitaires américaines annulent les abonnements «forfait» &#x02014 dans lesquels elles achètent un «lot» de revues universitaires et en ligne L’université Harvard de Boston (Massachussets) a récemment annoncé qu’à compter du 1er janvier 2004, elle cessait de souscrire à Elsevier pour un ensemble de journaux regroupés. La décision a fait suite à plus d’un an de négociations entre Harvard et d’autres membres du Northeast Research Libraries Consortium et Elsevier pour accepter des conditions de licence plus souples pour l’abonnement à des revues. Elsevier propose ses journaux dans ce que l’on appelle les «grands deals» et les contrats dans lesquels les bibliothèques paient pour un ensemble de journaux et un accès en ligne aux revues d’un éditeur pendant plusieurs années, avec des restrictions sur l’annulation anticipée. Continuer la lecture « Les universités américaines examinent les abonnements à des «forfaits» de revues au fur et à mesure que les coûts augmentent »

Découverte du premier inhibiteur puissant et sélectif de la protéine associée au centromère E: GSK923295

Découverte du premier inhibiteur puissant et sélectif de la protéine associée au centromère E: GSK923295

Les kinésines sont une superfamille de protéines motrices qui utilisent l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP Les kinésines mitotiques sont une classe fonctionnelle des kinésines essentielles à l’assemblage du fuseau mitotique et au fonctionnement pendant la division cellulaire.4,5 La perturbation de l’activité de la kinésine mitotique entraîne l’arrêt du cycle cellulaire dans la mitose et la mort cellulaire subséquente .6 La dernière décennie a suscité un intérêt accru pour le développement d’inhibiteurs à petites molécules des kinésines mitotiques en tant que nouvelle génération d’agents antimitotiques.7 − 10 Étant donné que ces agents ciblent spécifiquement les cellules en division, les inhibiteurs mitotiques de la kinésine ont le potentiel les avantages thérapeutiques des agents antimicrotubules (MT), tels que les taxanes, tout en minimisant les toxicités sur les cellules non divisant, de ce fait Les inhibiteurs de kinésine mitotique les plus avancés dans le développement clinique ciblent la protéine de fuseau de kinésine (KSP ou HsEg5), une kinésine mitotique nécessaire pour la séparation des fuseaux du fuseau pendant la prométaphase.7 − 13 Centromère- la protéine E associée (CENP-E) est une kinésine mitotique directement impliquée dans le couplage de la mécanique de la mitose avec la machinerie de signalisation de point de contrôle mitotique, régulant la transition du cycle cellulaire de la métaphase à l’anaphase.14 − 17 Pendant la mitose, CENP-E est localisée dans la région des chromosomes mitotiques responsable de l’interaction avec les microtubules fusiformes et elle est essentielle pour les mouvements chromosomiques prométaphases qui contribuent à l’alignement des chromosomes en métaphase. Perturbation de la fonction CENP-E en utilisant une variété de méthodes, y compris la microinjection d’anticorps et l’ablation de l’expression génique avec siRNA, induit un arrêt mitotique et un phénotype cellulaire caractérisé par des chromosomes désalignés disposés sur des fuseaux bipolaires, et conduit à la mort cellulaire subséquente.18 − 23Depuis un criblage à haut débit d’une bibliothèque de petites molécules de 700K membres recherchant des inhibiteurs de l’activité ATPase stimulée par les microtubules de CENP-E, nous avons identifié un fragment de bas poids moléculaire (acide benzoïque 2, Figure ​ ) 1) avec une IC50 biochimique de 6,7 μ M et aucun effet cellulaire détectable à 40 μ M. Bien que nous étions incapables de poursuivre une approche d’optimisation basée sur un fragment typique en utilisant la cristallographie aux rayons X ou RMN, 24 la bonne efficacité de liaison ligand25,26 (Δ G / nombre d’atomes non hydrogène, LE = 0,50), sélectivité vs autres les kinésines, et les caractéristiques structurelles susceptibles de créer rapidement des analogues ont constitué un point de départ intéressant pour une optimisation ultérieure. Raisonnant que l’absence d’activité cellulaire pourrait être due à la faible perméabilité liée à la présence du carboxylate, une petite banque d’analogues d’amides a été préparée en couplant 2 avec un ensemble de dérivés d’acides aminés portant une variété de chaînes latérales et différents C-. Des exemples représentatifs sont montrés dans le tableau 1. Les composés 3g et 3h, qui contiennent une chaîne latérale de groupe benzyle et une extrémité C-terminale primaire ou méthyl-amide, ont des valeurs de CI50 similaires à celles de la sélection 2. La glycine simple l’analogue d’amide (3a) était inactif, tout comme les analogues avec des chaînes latérales contenant une chaîne alkyle simple (3b), des donneurs ou des accepteurs de liaison H (3c et 3d) ou des homologues du groupe benzyle (3e et 3f). Un amide tertiaire (3i) et un ester méthylique (3j) à l’extrémité C-terminale rendent également les composés inactifs. L’analogue de l’acide carboxylique 3k a conservé une certaine activité mais était 10 fois moins actif que 3g. Figure 1 Structures de 1 et 2.Tableau 1Biochimie des analogues de benzamideAvec l’identification du phénylalaninamide comme nouvel échafaudage actif, nous avons exploré la substitution sur la chaîne latérale phényle groupe d’introduire davantage de diversité structurelle. Un scan Topliss systématique28 a révélé que la substitution était tolérée à peu près également à toutes les positions avec des groupes électro-attracteurs ou donneurs d’électrons (4a − 4f) comme le montre le tableau 2. La substitution avec un groupe phényle plus grand était considérablement plus sensible. Un cycle phényle ajouté à la position 4 (4g) a amélioré la puissance biochimique de 10 fois tandis que la même substitution aux positions 2 et 3 (4h et 4i) a considérablement atténué la puissance. De façon encourageante, 4g a également montré le premier signe d’effet antiprolifératif dans la lignée cellulaire de carcinome ovarien humain SKOV-3 avec une CI50 de 6,2 μ À la lumière de ces résultats, nous avons étudié la substitution hétérocyclique en position 4 du cycle phényle comme un moyen d’optimiser les propriétés physicochimiques tout en améliorant l’activité biochimique et cellulaire. Un groupe imidazolyle lié par l’intermédiaire de la position 2 ou 4 s’est avéré être le plus actif parmi une variété d’hétérocycles à cinq et six membres explorés.En passant d’un substituant méthyle modérément puissant (4j) à un groupement tert-butyle volumineux (4k et 4l) ou à une fusion avec un noyau phényle (ie, benzimidazolyle, 4m), les activités biochimiques et cellulaires ont été encore améliorées.Tableau 2 Activité biologique de la phénylalanine Amide AnaloguesAvec un composé puissant (4m) dans la main, nous avons examiné s’il y avait une préférence stéréochimique pour la liaison à CENP-E. Les deux (S) – et (R) énantiomères de 4 m ont été synthétisés en utilisant des matériaux de départ énantiomériquement purs, et la pureté chirale finale était > 98% ee par HPLC chirale pour chaque antipode. Comme le montre le tableau 3, le (S) -énantiomère (5a) est > 400 fois plus puissant que l’énantiomère (R) (5b), ce qui montre une tendance prononcée à stéréochimique la poche de liaison pour la (S) – antipode. Cette stéréosélectivité se traduisait bien dans l’activité cellulaire puisque les cellules traitées avec 5a présentaient le phénotype d’arrêt mitotique caractéristique (fuseaux bipolaires avec chromosomes mal alignés), alors que 5b ne présentait aucun effet, fournissant un support important pour un mécanisme cible d’inhibition de la prolifération cellulaire basé sur l’inhibition. Bien que la CI50 biochimique ait été grandement améliorée par l’incorporation d’un groupe biaryle dans la chaîne latérale, l’activité cellulaire de ces composés était encore 100 fois inférieure à leur activité biochimique. Nos efforts se sont déplacés vers la modification de l’extrémité C-terminale dans une tentative de réduire ce différentiel. La réduction des groupes C-terminaux, tels que hydroxyméthyle (6a et 6b), aminométhyle (6c) et aminoéthyle (6e) ont donné des améliorations modestes à la fois l’activité biochimique et cellulaire (tableau 4). Remarquablement, cependant, une extension d’un carbone à un groupe hydroxyéthyle (6d) a significativement amélioré la puissance cellulaire (SKOV-3 IC50 = 94 nM), avec seulement une amélioration modeste de l’activité biochimique. Les études mécanistiques détaillées de 6d et 4g ont révélé qu’il y avait une différence significative dans leurs modes d’inhibition. Des études cinétiques à l’état d’équilibre ont montré que 6d n’était pas compétitif avec l’ATP, alors que 4g était compétitif pour l’ATP. Puisque la concentration d’ATP dans les cellules est beaucoup plus élevée que celle utilisée dans le test biochimique (500 μ M), cela pourrait aider à expliquer la disparité entre les activités biochimiques et cellulaires pour les inhibiteurs compétitifs de l’ATP tels que 4g.Table 4Effect of C -Terminal Modification sur l’activité biologiqueNous postulons que 4g et 6d interagissent avec l’enzyme dans une fente de liaison allostérique adjacente au site de liaison ATP et que la modification structurelle relativement mineure perturbe la poche ATP de telle sorte qu’un changement dans la modalité d’inhibiteur est observé viagra générique. surtout, l’activité cellulaire améliorée avéré être général avec l’incorporation de l’hydroxyéthylcellulose dans le modèle d’inhibiteur et alimenté en outre exploration.Maintaining le groupement hydroxyéthyle, nous avons exploré en outre la substitution du groupe phényle de la chaîne latérale. La transposition de l’un des azotés d’imidazole pour donner l’imidazole isomère 7 n’a montré aucun avantage. Cependant, le fait de contraindre les groupes méthyle et tert-butyle à former un cycle imidazopyridine (8a) a entraîné une augmentation significative de l’activité biochimique et cellulaire (tableau 5). Malheureusement, 8a était beaucoup moins soluble30, et puisque notre objectif était d’identifier un médicament qui pourrait être administré par voie intraveineuse, maximiser la solubilité aqueuse était crucial. De façon encourageante, l’addition d’un groupe hydroxyle (8b) à la chaîne latérale de l’imidazopyridine a rétabli la solubilité sans atténuation de la puissance biochimique et cellulaire.31 Tableau 5 Activité biologique de certains analogues d’imidazopyridine Bien que des gains significatifs en enzyme et en activité cellulaire aient été obtenus, la pharmacocinétique chez le rat ( PK) de ces analogues ont été caractérisés par des clairances élevées et des demi-vies courtes. Dans une tentative de rationalisation de la PK sous-jacente pauvre, le métabolisme in vitro d’analogues sélectionnés dans les hépatocytes et les microsomes de rats et humains a été étudié. Les résultats indiquent que l’hydroxylation de la chaîne latérale biaryle et l’oxydation du groupe hydroxyle primaire ont été les voies métaboliques les plus répandus, et les dérivés qui ont incorporé les modifications susceptibles de réduire ou de bloquer ces sites métaboliques putatifs ont été targeted.Modification de la chaîne latérale, y compris l’incorporation d’atomes de fluor dans différentes positions sur les groupes aryle de la chaîne latérale, a eu peu d’effet sur PK.32 Nous avons ensuite examiné les alternatives au groupe hydroxyéthyle C-terminale, en gardant à l’esprit que le maintien du mécanisme de l’ATP non compétitif de l’inhibition serait nécessaire pour la rétention de bonne activité cellulaire. Bien que divers groupes cycliques et acycliques aient maintenu des niveaux élevés de puissance enzymatique et cellulaire, les glycinamides substitués ont également fourni une augmentation modérée de l’exposition couplée à une solubilité significativement améliorée. Ces efforts ont finalement mené à l’identification de GSK923295 (1), un inhibiteur puissant du CENP-E humain. Continuer la lecture « Découverte du premier inhibiteur puissant et sélectif de la protéine associée au centromère E: GSK923295 »

HOGpocalypse s’empare du Texas avec des millions de cochons sauvages … mais c’est aussi de la nourriture sauvage facile dans un effondrement

HOGpocalypse s’empare du Texas avec des millions de cochons sauvages … mais c’est aussi de la nourriture sauvage facile dans un effondrement

Les populations de porcs sauvages au Texas continuent de croître rapidement. Bien que ce ne soit pas la meilleure nouvelle pour les agriculteurs et les propriétaires qui cherchent à protéger leur propriété, il y a un avantage à la prolifération des piggies: Ils sont une excellente source de nourriture sauvage.

Selon Texas Parks and Wildlife, des porcs sauvages ont été signalés dans pratiquement tous les comtés de l’État. Étant donné qu’environ 79% de la masse continentale du Texas est considérée comme un environnement approprié pour les porcs, il n’est pas surprenant que ces omnivores à quatre pattes se répandent à travers l’État catalyser. Continuer la lecture « HOGpocalypse s’empare du Texas avec des millions de cochons sauvages … mais c’est aussi de la nourriture sauvage facile dans un effondrement »

Les médecins allemands protestent contre l’offre de tests sexuels fœtaux par les entreprises en début de grossesse

Les médecins allemands protestent contre l’offre de tests sexuels fœtaux par les entreprises en début de grossesse

Les généticiens et gynécologues allemands ont exprimé leurs inquiétudes une entreprise privée offre aux femmes en début de grossesse un test sanguin pour déterminer le sexe de leur bébé à naître. Le test est offert à partir de la huitième semaine de grossesse, et les médecins craignent que les femmes qui ne sont pas satisfaites du sexe de leur enfant puissent demander un avortement, ce qui est légal en Allemagne jusqu’à la douzième semaine de grossesse et facilement obtenu. entreprise, Plasmagen, offre le test sur Internet. Il demande aux femmes de demander à leur médecin de prélever un échantillon de sang de 2 ml et de l’envoyer au laboratoire de l’entreprise à Cologne. Les résultats des tests sont disponibles dans les huit jours après l’arrivée de l’échantillon et sont renvoyés au médecin de la femme https://norwinst.org. Continuer la lecture « Les médecins allemands protestent contre l’offre de tests sexuels fœtaux par les entreprises en début de grossesse »

Un changement dans l’épidémiologie des infections dues à des organismes producteurs de β-lactamase à spectre étendu

Un changement dans l’épidémiologie des infections dues à des organismes producteurs de β-lactamase à spectre étendu

L’étude de Ben-Ami et al a abordé cette question et a conclu que la résidence en foyer de soins et le sexe masculin étaient des facteurs de risque indépendants, mais le modèle n’était que modérément prédictif Certes, la résidence en foyer de soins en tant que facteur de risque de colonisation par les organismes producteurs de BLSE a été bien décrite par le passé https://eddrugs2018.com. Comme le remarquent Ben-Ami et al . Le groupe de patients admis à l’hôpital qui risquent de transporter des organismes producteurs de BLSE est hétérogène, et leur risque dépend non seulement de leur exposition antérieure aux établissements de santé, mais aussi probablement de facteurs de risque moins bien décrits, en particulier pour l’acquisition. des BLSE de type CTX-M Des études plus approfondies sur ce sujet, avec un plus grand nombre de patients présentant différentes expositions épidémiologiques et différents types d’enzymes, sont attendues en ce qui concerne les antimicrobiens empiriques l le traitement des patients à haut risque avec des infections graves, une thérapie avec un carbapénème est recommandée, parce que cette classe de médicaments a été systématiquement associée à de meilleurs résultats, par rapport à d’autres agents Une autre option potentielle pour le traitement empirique la septicémie est l’utilisation d’un aminoglycoside probablement amikacine, parce qu’il est généralement l’aminoglycoside le plus actif contre les organismes producteurs de BLSE, bien que cette recommandation dépende des schémas de susceptibilité locaux des organismes producteurs de BLSE Clairement, un traitement prolongé aux aminosides n’est pas recommandé chez les patients âgés. pour les hôpitaux, les mesures de contrôle de l’infection qui devraient être mises en œuvre pour les patients hébergeant des isolats producteurs de BLSE lors de leur admission à l’hôpital Dans l’étude de Ben-Ami et al ,% des patients admis dans un service médical organismes producteurs Une conclusion pertinente de cette étude est que les patients ayant un portage fécal d’un ESB L’organisme producteur de L de la famille des Enterobacteriaceae à l’admission présente un risque accru de bactériémie subséquente due à un isolat de la même espèce résistant à la ceftazidime Aucune analyse moléculaire n’ayant été effectuée, nous ne savons pas si la souche causant la circulation sanguine Un autre problème est que le portage fécal a été étudié en utilisant des plaques supplémentées en ceftriaxone qui détecteraient principalement les isolats producteurs de CTX-M et que des épisodes bactériémiques subséquents ont été recherchés parmi les isolats résistants à la ceftazidime, qui ont probablement sélectionné des épisodes causée par des isolats produisant TEM et SHVIl semble peu pratique de mettre en place une surveillance de routine des patients nouvellement admis à l’hôpital pour le transport fécal d’organismes producteurs de BLSE, mais cela peut être sujet à débat Dans une étude récente sur E. coli productrice de BLSE isolées de patients hospitalisés en Espagne, les isolats producteurs de CTX-M étaient sans rapport En revanche, les isolats produisant des enzymes TEM et SHV ​​avaient typiquement un comportement épidémique Cependant, certaines poussées liées aux soins de santé causées par des isolats producteurs de CTX-M ont été [En outre, la dissémination des éléments génétiques hébergeant ces enzymes est potentiellement inquiétante Pour le moment, l’utilisation de précautions d’hygiène standard, en particulier l’hygiène des mains et l’utilisation contrôlée d’antimicrobiens pouvant sélectionner ces organismes principalement les céphalosporines et les fluoroquinolones sont les seules mesures D’autre part, des précautions d’isolement des contacts doivent être mises en place chez les patients colonisés par des Enterobacteriaceae productrices de BLSE dans le contexte de flambées de En conclusion, la situation actuelle des organismes producteurs de BLSE est l’épidémiologie Complexité gingivale Plusieurs espèces de la famille des Enterobacteriaceae, hébergeant différents types d’enzymes, provoquent des infections chez les patients hospitalisés et hors de l’hôpital. Dans cette complexité, il semble que l’émergence d’Enterobacteriaceae, en particulier de E. coli, qui produisent les enzymes CTX-M Par conséquent, les hypothèses basées sur nos connaissances antérieures du comportement des organismes producteurs de BLSE pourraient ne pas être fiables Nous avons besoin de plus de données sur la relation précise entre toutes les variables qui contribuent à l’infection par les organismes producteurs de BLSE, en particulier Enfin, il est clairement nécessaire d’étudier les conséquences épidémiologiques de l’afflux d’organismes producteurs de BLSE à l’hôpital afin de concevoir des mesures de contrôle des infections adéquates. par Ben-Ami et al est une autre étape utile dans cette direction Continuer la lecture « Un changement dans l’épidémiologie des infections dues à des organismes producteurs de β-lactamase à spectre étendu »

Les hommes gravement malades dans le procès de drogue continuent à L’un des deux hommes gravement malades d’un essai de phase I d’un nouvel anticorps monoclonal s’est amélioré il y a près de deux semaines, indique le dernier communiqué publié par l’hôpita

Les hommes gravement malades dans le procès de drogue continuent à L’un des deux hommes gravement malades d’un essai de phase I d’un nouvel anticorps monoclonal s’est amélioré il y a près de deux semaines, indique le dernier communiqué publié par l’hôpita

Le General Medical Council a autorisé le professeur Ian Craft, l’un des spécialistes de la fertilité les plus connus du Royaume-Uni, à commettre une grave faute professionnelle après avoir constaté que le témoin clé contre lui était «non fiable». ; Le professeur Craft avait été accusé de surcharger à plusieurs reprises une patiente nommée seulement Mme B. Il avait également été accusé devant le comité d’aptitude à la pratique du GMC d’avoir omis d’obtenir un consentement éclairé pour les procédures, de ne pas conserver les dossiers appropriés et de fournir un Cependant, au cours de l’audience de trois semaines, la preuve de Mme B s’est souvent heurtée aux dossiers contemporains conservés par la clinique du professeur Craft, le London Fertility Centre; par son propre médecin généraliste; et par le Wellington Hospital de Londres, où elle a subi une chirurgie laparoscopique pour endométriose en 1998. Continuer la lecture « Les hommes gravement malades dans le procès de drogue continuent à L’un des deux hommes gravement malades d’un essai de phase I d’un nouvel anticorps monoclonal s’est amélioré il y a près de deux semaines, indique le dernier communiqué publié par l’hôpita »