Contribution du contexte génétique, des facteurs de risque traditionnels et des facteurs liés au VIH aux événements coronariens chez les personnes séropositives

Contribution du contexte génétique, des facteurs de risque traditionnels et des facteurs liés au VIH aux événements coronariens chez les personnes séropositives

Contexte Les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH ont des taux accrus de coronaropathie CAD La contribution relative du patrimoine génétique, des facteurs liés au VIH, des médicaments antirétroviraux et des facteurs de risque traditionnels à la coronaropathie n’a pas été pleinement évaluée. population générale, polymorphismes mononucléotidiques communs Les SNP étaient associés à la coronaropathie grâce à une analyse d’association pangénomique. En utilisant le Metabochip, nous avons génotypé des individus blancs séropositifs inscrits dans des études d’observation du VIH, y compris des participants ayant eu un premier événement Un score de risque génétique construit à partir de SNP associés à la CAD a contribué de manière significative à la CAO P = × – Dans le modèle multivariable final, les participants ayant un contexte génétique défavorable ont eu un rapport de cotes CAD OU de% intervalle de confiance [CI], – Cet effet était similaire à l’hypertension OU =; % CI, -, hypercholestérolémie OU =; % CI, -, diabète OU =; % IC, -, ≥ année exposition au lopinavir OU =; % IC, -, et traitement actuel à l’abacavir OR =; % IC, – L’effet du score de risque génétique était additif à l’effet des facteurs de risque non-génétiques CAD, et n’a pas changé après ajustement pour les antécédents familiaux de CADConclusions Dans le cadre de l’infection VIH, l’effet d’un fond génétique défavorable était similaire à facteurs de risque traditionnels de la coronaropathie et certaines expositions antirétrovirales défavorables Les tests génétiques peuvent fournir des informations pronostiques complémentaires aux antécédents familiaux de coronaropathie

Infection par le VIH, coronaropathie, génétique, facteurs de risque traditionnels, traitement antirétroviralUne préoccupation majeure à long terme chez les personnes séropositives au VIH comprend l’augmentation des taux et l’apparition prématurée de coronaropathie, d’AVC et de maladie vasculaire périphérique, par rapport à la population générale [ -] La pathogenèse de la coronaropathie dans le VIH est incomplètement comprise; une prévalence élevée de mécanismes tabagiques, pro-inflammatoires et procoagulants dans le contexte de l’immunosuppression , des effets indésirables sur les cellules endothéliales et autres, et des effets métaboliques délétères comme la dyslipidémie et l’insulino-résistance après exposition à certains traitements antirétroviraux [- ] CAD a une forte composante héréditaire GWAS ont identifié des variants génétiques communs qui contribuent au risque de coronaropathie dans la population générale L’infarctus du myocarde, l’évaluation des facteurs antirétroviraux et génétiques dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine MAGNIFICENT Consortium a été créé dans le but d’évaluer la contribution relative des facteurs de risque traditionnels, des facteurs liés au VIH, du traitement antirétroviral et du contexte génétique de la coronaropathie chez les personnes séropositives. et témoins appariés séropositifs pour le VIH sans événements CAD dans l’observation du VIH études nationales Il s’agit de l’étude de génétique-CAD la plus complète réalisée chez des personnes séropositives

Figure Vue grandDownload slideRésumé des modèles appliqués et analyses de sensibilité réalisées Abréviations: CAD, coronaropathie; VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger la diapositiveRésumé des modèles appliqués et analyses de sensibilité réalisées Abréviations: CAD, coronaropathie; VIH, virus de l’immunodéficience humaine

Méthodes

Population étudiée, critères d’inclusion

Le Consortium MAGNIFICENT inclut des études d’observation du VIH en Europe, aux États-Unis, en Australie et en Argentine. Données supplémentaires Les participants ont donné leur consentement éclairé aux tests génétiques Le comité d’éthique de chaque centre d’étude a approuvé l’étude. positive, avec un premier événement CAD pendant la période d’étude Avril à Mars Les contrôles étaient séropositifs et sans événement pendant la période d’étude Pour chaque cas, nous visions à sélectionner les contrôles de la même cohorte en utilisant l’échantillonnage des risques. sexe, pour permettre l’analyse de l’effet des facteurs non génétiques pertinents Les participants ayant eu des événements cardiovasculaires avant la période d’étude ont été exclus car la plupart des GWAS CAD précédentes dans la population générale ont été menées dans des populations d’origine européenne troubles des règles. Descendance européenne

Evénements CAO

Les événements CAD ont été validés par le médecin traitant et définis selon l’étude D: A: D de collecte de données sur les effets indésirables des médicaments anti-VIH et le projet MONICA de l’Organisation mondiale de la santé les événements CAD incluaient un infarctus du myocarde; MI possible ou angine instable; l’intervention coronarienne percutanée, y compris l’angioplastie coronaire et le stenting; pontage aorto-coronarien; et la coronaropathie mortelle, qui nécessitait la présence d’une coronaropathie avant le décès Tous les événements de coronaropathie survenus dans les cohortes participantes au cours de la période d’étude

Calcul de puissance, génotypage et contrôle de qualité

Nous avons interrogé des SNP polymorphismes mononucléotidiques avec association CAO connue dans la méta-analyse GWAS dans la population générale En utilisant le calculateur de puissance ESPRESSO-CC , avec des cas et des contrôles projetés, l’étude avait un pouvoir de capturer l’effet des SNP avec une fréquence d’allèle minime ≥ et un rapport de cotes CAD OU ≥ Un génotypage a été effectué sur Metabochip Illumina, Eindhoven, Pays-Bas, et Broad Institute, Université de Harvard / Massachusetts Institute of Technology, Boston, MA, une gamme personnalisée de SNPs des régions géniques associées. avec de multiples caractères métaboliques / cardiovasculaires dans GWAS Le Metabochip a été développé par des groupes leader dans le domaine pour faciliter le génotypage abordable des SNP reconnus et des régions génétiques qui les portaient, dans le but de découvrir des variants causals associés aux SNP tag reconnus. l’étude n’a pas été conçue ou alimentée pour une étude d’association à l’échelle de Metabochip, ce qui nécessiterait un seuil de significativité de P & lt; × – ie, P = divisé par le nombre de SNP interrogés Les participants ont été filtrés sur la base de tests d’hétérozygotie et de relation cryptique. Nous avons utilisé une approche Eigenstrat modifiée pour identifier et exclure les valeurs aberrantes et pour contrôler la possibilité de fausses associations stratification de population résiduelle Cette méthode dérive les principales composantes des corrélations entre les MAF & gt communs; % de variantes de gènes, qui reflètent l’ascendance de la population, et corrige ces corrélations dans les tests d’association subséquents en intégrant les coordonnées des principaux axes des composantes principales en tant que covariables des covariables d’Eigenstrat dans les modèles

Facteurs de risque CAO non-génétiques

Les covariables ont été sélectionnées a priori sur la base de l’effet CAD publié et incluses dans le modèle final indépendamment de la signification statistique: cholestérol total élevé & gt; mmol / L ou étant sous médication hypolipémiante, cholestérol HDL à lipoprotéines de basse densité & lt; mmol / L , le diabète sucré a confirmé une glycémie ≥ mmol / L [à jeun] ou ≥ mmol / L [sans rémission] ou un traitement antidiabétique , une tension artérielle systolique ≥ mm Hg ou une pression artérielle diastolique ≥ mm Hg ou prendre des médicaments antihypertenseurs, ne jamais fumer, passé ou actuel, antécédents familiaux de coronaropathie, et âge par échelons Les covariables liées au VIH ont été définies a priori, en fonction de leur contribution à la coronaropathie dans l’étude D: A: D : Nombre de CD et valeur de l’ARN du VIH le plus proche de la date de l’événement, exposition actuelle au traitement antirétroviral, exposition actuelle à l’abacavir et exposition cumulative au lopinavir et à l’indinavir car peu de patients avaient ≥ ans d’exposition. ces expositions aux médicaments ont été considérées comme des covariables binaires, c’est-à-dire, & lt; ou ≥ année

Données manquantes

En général, ces données étaient systématiquement manquantes dans des cohortes entières, et donc présumées manquantes au hasard. Cette hypothèse a été vérifiée en comparant les statistiques sommaires sur les valeurs non manquantes entre les cohortes. Par conséquent, une imputation unique utilisant l’appariement moyen prédictif a été effectuée pour remplacer les données manquantes pour le glucose, le cholestérol total et HDL, la pression artérielle, le tabagisme, les antécédents familiaux, la durée d’exposition au lopinavir et l’indinavir, et nombre de CD Les valeurs manquantes ont été imputées en utilisant des modèles avec les prédicteurs âge, sexe, abacavir au moment de l’événement, région et statut de cas / contrôle Les analyses primaires ont utilisé l’ensemble de données imputé; les analyses de sensibilité ont utilisé l’ensemble de données non-imputées Figures supplémentaires B et données supplémentaires

Analyses d’associations génétiques

Nous avons construit des scores de risque génétique définis a priori en utilisant des SNP ou un proxy avec r & gt; avec association CAD connue Tableau supplémentaire; score génétique additif nombre d’allèles de risque CAD; hétérozygote =, homozygote =; c’est-à-dire que les scores allaient de à; des scores plus élevés indiquent un risque de CAD plus élevé; score génétique pondéré additif qui prend en compte la taille de l’effet rapportée dans le document de référence Pour un SNP avec, par exemple, un CAD OU de: allèle de référence =, hétérozygote =, allèle de risque homozygote = Les nombres obtenus pour chacun des SNP ont été ajoutés pour créer un score de risque génétique pondéré individuel

Analyses statistiques

Nous avons testé les associations de facteurs non génétiques à l’aide d’un modèle de régression logistique conditionnelle Ensuite, nous avons testé le score génétique pondéré plus les covariables d’Eigenstrat et les avons ajoutées au modèle, en divisant les participants en quartiles de scores génétiques Nous avons effectué un test post hoc pour une interaction entre score génétique et facteurs de risque traditionnels plus facteurs contribuant à la CAO dans l’étude D: A: D Le pseudo-r de chaque modèle de régression logistique conditionnelle a été utilisé comme estimation du pourcentage de variabilité CAO expliquée dans la population étudiée. Les analyses ont été effectuées à l’aide de PLINK, R, version SAS SAS Corporation, Cary, NC et version Stata StataCorp LP, College Station, TX

Analyses de sensibilité

Pour évaluer la robustesse des résultats, nous avons répété le modèle final chez les participants avec des données complètes non-imputées pour toutes les covariables; définition stricte de cas, IM définitif, pontage aorto-coronarien, et coronaropathie fatale, plus témoins correspondants; MI défini plus les contrôles correspondants; antécédents familiaux de DAC exclus du modèle

Analyses de l’association génétique exploratoire

Premièrement, tous les SNP présents sur le Metabochip ont été testés séparément pour association avec la CAD par régression logistique conditionnelle. Deuxièmement, pour rechercher des associations génétiques plus faibles dans les régions contenant des gènes ou variants associés à CAD connus, nous avons considéré comme groupe tous les SNP situés dans / près de ± kb les gènes associés à la CAD et en tant que groupe séparé les SNP cartographiés en gènes associés à des traits indirectement liés au CAD total, aux lipoprotéines de basse densité et au cholestérol HDL; diabète sucré; taux de glucose à jeun; La distribution des valeurs d’association P a été comparée entre ces groupes et tous les autres SNP génotypés sur le Metabochip en utilisant le test de Kolmogorov-Smirnov. Troisièmement, nous avons évalué une association potentielle d’événements CAD avec des haplogroupes d’ADN mitochondrial.

Résultats

Population étudiée

Nous avons reçu des échantillons d’ADN des cas et des témoins Vingt et un cas et témoins ont été exclus en raison de l’enregistrement dans la cohorte du contrôle après la date de l’événement correspondant n =, quantité ou qualité insuffisante de l’ADN n =, erreur administrative n =, origine non déclarée blanche n =, événement survenu après la fin de l’étude n = ou consentement génétique manquant n = Après génotypage du contrôle qualité, les cas ont été exclus parce qu’ils étaient aberrants dans l’analyse Eigenstrat n = ou génétiquement apparentés à un autre participant n =; Parmi les cas, il y avait un IM définitif, un IM possible ou un angor instable, des interventions coronariennes percutanées, des pontages aorto-coronariens et des coronaropathies fatales. Les caractéristiques des participants sont présentées dans le tableau L’âge médian Au départ, les événements CAO étaient des années Les cas étaient plus âgés que les témoins et plus susceptibles d’être des fumeurs, et d’avoir des taux élevés de cholestérol et de glucose, des antécédents familiaux de coronaropathie, et un traitement actuel avec l’abacavir

Tableau Caractéristiques des cas et contrôles à la date d’appariement Cas caractéristiques,% contrôles,% Total Non Sexe masculin Age, y, intervalle médian – – Fumer Jamais passé Hypercholestérolémie Cholestérol HDL faible Diabète Hypertension artérielle Antécédents familiaux de maladie coronarienne Recevant des antirétroviraux traitement Actuellement sous abacavir Durée du traitement par indinavir, y, intervalle médian – Durée du traitement par le lopinavir, y, intervalle médian – nombre de lymphocytes T CD, cellules / μL, intervalle médian – – ARN du VIH, copies log / mL, gamme médiane – – ARN VIH & lt; copies / mL & lt; copies / mL Cas caractéristiques,% contrôles,% total Non Sexe masculin Âge, y, gamme médiane – – Fumer Jamais passé Hypercholestérolémie HDL faible cholestérol Diabète sucré Hypertension artérielle Antécédents familiaux de maladie coronarienne Recevant la thérapie antirétrovirale Actuellement sous abacavir Durée du traitement avec indinavir, y, intervalle médian – – Durée du traitement par le lopinavir, y, intervalle médian – – numération des lymphocytes T CD, cellules / μL, intervalle médian – – ARN du VIH, copies log / mL, intervalle médian – – ARN du VIH & lt; copies / mL & lt; copies / mL Toutes les valeurs sont des pourcentages, sauf indication contraire. Abréviations: HDL, lipoprotéines de haute densité; VIH, virus de l’immunodéficience humainea Cas et témoins ont été appariés par sexe et cohortView Large

Facteurs non génétiques contribuant à la CAO

Toutes les covariables étaient significativement associées à la RO d’un premier événement CAD, excepté le cholestérol HDL faible P =, étant sous thérapie antirétrovirale au moment de l’événement CAD P =, nombre de CD P =, et virémie VIH = Figure Dans l’analyse complète des participants Pour les modèles imputés, la taille de l’échantillon était des cas, des contrôles Les modèles de régression logistique conditionnelle pour l’ensemble de données imputé étaient cohérents avec l’analyse de cas complète en ce qui concerne la direction et la taille de l’effet des covariables individuelles. Figures B et données supplémentaires Par conséquent, le modèle final et les résultats présentés ci-après sont basés sur l’ensemble de données imputé

Figure

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Contribution des coronaropathies coronariennes, facteurs liés au VIH et score génétique pondéré au risque de coronaropathie en analyse multivariée Les résultats sont représentés comme l’effet estimé et le% d’intervalle de confiance sur l’odds ratio d’un premier événement CAD pour le quartile de risque génétique Résultats pour le modèle final entièrement ajusté Le tableau supplémentaire A et pour le score de risque génétique pondéré, voir la section Méthodes sont indiqués Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; CAD, maladie coronarienne; CI, intervalle de confiance; HDL, lipoprotéine de haute densité; VIH, virus de l’immunodéficience humaine

Figure

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Contribution des coronaropathies coronariennes, facteurs liés au VIH et score génétique pondéré au risque de coronaropathie en analyse multivariée Les résultats sont représentés comme l’effet estimé et le% d’intervalle de confiance sur l’odds ratio d’un premier événement CAD pour le quartile de risque génétique Résultats pour le modèle final entièrement ajusté Le tableau supplémentaire A et pour le score de risque génétique pondéré, voir la section Méthodes sont indiqués Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; CAD, maladie coronarienne; CI, intervalle de confiance; HDL, lipoprotéine de haute densité; VIH, virus de l’immunodéficience humaine

Ratio de chances de CAO selon le score de risque génétique

Dans le tableau d’analyse non ajusté, les participants des troisième et quatrième quartiles de score de risque génétique avaient une ORC augmentée par rapport au premier quartile OR =; % intervalle de confiance [CI], -; P =; et OR =; % CI, -; P & lt; , respectivement Dans le modèle multivariable final, l’additif et le score génétique pondéré étaient associés aux cotes CAD P = × – et P = × – respectivement. Les cas étaient plus susceptibles d’être dans les quartiles de score génétique supérieurs par rapport aux témoins P = ; Figure supplémentaire L’effet du score génétique pondéré CAD OR = pour le quatrième quartile, comparé au premier quartile; % intervalle de confiance [CI], -; P = était semblable à l’effet des facteurs de risque établis pour la coronaropathie et de certains médicaments antirétroviraux. Figure et tableau supplémentaire A Cet antécédent incluait les antécédents familiaux. % CI, -, hypertension OU =; % CI, -, hypercholestérolémie OU =; % CI, -, diabète OU =; % CI, -, fumage actuel OU =; % IC, -, ≥ année exposition au lopinavir OU =; % IC, – et traitement actuel à l’abacavir OU =; % CI, – Un fond génétique défavorable avait un effet additif sur les cotes CAO, sans effet d’interaction significatif P =; Figure et tableau supplémentaire B

Rapport des cotes du tableau pour la coronaropathie en fonction du risque génétique pondéré du quartile du risque génétique

Score score quartile de risque génétique et

Covariations d’Eigenstrat,

Non-ajusté

Modèle final des covariables non-génétiques,

Avec famille

Histoire du modèle final de CADa,

Sans famille

Historique du quartile CADb par rapport au quartile -; P = -; P = -; P = quartile par rapport au quartile -; P = -; P = -; P = quartile par rapport au quartile -; P & lt; -; P = -; P = Risque génétique

Score score quartile de risque génétique et

Covariations d’Eigenstrat,

Non-ajusté

Modèle final des covariables non-génétiques,

Avec famille

Histoire du modèle final de CADa,

Sans famille

Historique du quartile CADb par rapport au quartile -; P = -; P = -; P = quartile par rapport au quartile -; P = -; P = -; P = quartile par rapport au quartile -; P & lt; -; P = -; P = Les données entre parenthèses sont des intervalles de confiance en% Abréviation: CAD, maladie de l’artère coronaire Voir la figure b Voir la figure supplémentaire.

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Douleur artérielle coronaire Risque de coronaropathie selon le quartile de score génétique et le nombre de facteurs de risque non génétiques associés à l’ASC. Les participants sont stratifiés en groupes selon le quartile génétique pondéré quartile,,, et et selon le nombre de risques non génétiques facteurs -, -, ou & gt; Facteurs de risque CAO non congénitaux Le premier groupe est le rapport de cotes de groupe de référence =, soit les participants présentant des facteurs de risque non génétiques qui sont dans le quartile de risque génétique La somme de tous les facteurs de risque non génétiques est considérée comme facteur de risque =, y compris les facteurs de risque traditionnels et les autres facteurs contribuant de manière significative au risque de coronaropathie dans l’étude D: A: D, âge, tabagisme, exposition ≥ an au lopinavir, exposition ≥ année à l’indinavir, exposition actuelle aux abacavir : CAD, maladie coronarienne; CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Q, quartileFigure View largeTélécharger slideMaladie coronarienne Risque de coronaropathie selon le quartile de score génétique et le nombre de facteurs de risque CAO non génétiques odds ratio et% intervalle de confiance Les participants sont stratifiés en groupes selon le quartile génétique pondéré quartile,,, et et selon le nombre de facteurs de risque non génétiques -, -, ou & gt; Facteurs de risque CAO non congénitaux Le premier groupe est le rapport de cotes de groupe de référence =, soit les participants présentant des facteurs de risque non génétiques qui sont dans le quartile de risque génétique La somme de tous les facteurs de risque non génétiques est considérée comme facteur de risque =, y compris les facteurs de risque traditionnels et les autres facteurs contribuant de manière significative au risque de coronaropathie dans l’étude D: A: D, âge, tabagisme, exposition ≥ an au lopinavir, exposition ≥ année à l’indinavir, exposition actuelle aux abacavir : CAD, maladie coronarienne; CI, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; Q, quartile

Contribution relative des facteurs cliniques, liés au VIH et génétiques

Dans le modèle final,% de la variabilité du rapport de cotes CAO était expliquée par l’âge,% par le tabagisme actuel,% par antécédents familiaux et% par score génétique. Des pourcentages plus faibles étaient expliqués par des facteurs de risque traditionnels et liés au VIH, par exemple% par l’hypercholestérolémie, ≥ l’année lopinavir ou le traitement actuel par l’abacavir; % par diabète ou hypertension Figure L’addition du score génétique au modèle clinique améliore l’ajustement du modèle χ =, P =

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Dysfonction coronarienne Variabilité de la CAO expliquée par les facteurs de risque traditionnels, les facteurs liés au virus de l’immunodéficience humaine et le contexte génétique Variabilité du rapport de cotes CAO expliqué par le modèle final:% De cet âge:%, tabagisme actuel:% :%, taux de cholestérol total élevé:%, hypertension:%, diabète:%, cholestérol à lipoprotéines de basse densité:%, antécédents familiaux de coronaropathie:%, score de risque génétique:%, traitement antirétroviral actuel:%, abacavir actuel:%, lopinavir ≥ année:%, indinavir ≥ année:%, charge sérique:%, nombre de CD:% Abréviations: ABC, abacavir; CAD, maladie coronarienne; HDL, lipoprotéine de haute densité; IDV, indinavir; LPV, lopinavirFigure View largeTélécharger slideCartonésie coronarienne Variabilité de la CAO expliquée par les facteurs de risque traditionnels, les facteurs liés au virus de l’immunodéficience humaine et le contexte génétique Variabilité du rapport de cotes CAO expliqué par le modèle final:%, âge:%, tabagisme actuel:%, tabagisme passé:%, taux de cholestérol total élevé:%, hypertension:%, diabète:%, faible cholestérol des lipoprotéines de haute densité:%, antécédents familiaux de coronaropathie:%, score de risque génétique:%, traitement antirétroviral actuel:%, abacavir actuel: %, lopinavir ≥ année:%, indinavir ≥ année:%, charge sérique:%, nombre de CD:% Abréviations: ABC, abacavir; CAD, maladie coronarienne; HDL, lipoprotéine de haute densité; IDV, indinavir; LPV, lopinavir

Analyses de sensibilité

Modèles restreints aux participants avec données non imputées, cas de définition de cas rigoureux, contrôles correspondants et cas d’IM définitifs, les contrôles correspondants ont montré des résultats similaires, sauf pour un élargissement des intervalles de confiance dû à la taille réduite de l’échantillon. pour le tableau de score génétique, Figure supplémentaire

Analyses exploratoires à l’échelle du métabochip, variantes de l’ADN mitochondrial

Aucun des SNP de la matrice n’a été associé à des événements CAD dans une analyse à l’échelle du métabochip après correction pour des tests multiples Figure supplémentaire La distribution globale des valeurs de l’association P n’était pas significativement différente entre les SNPs des gènes associés aux CAD. une association CAD indirecte potentielle , et le reste des SNP sur le Metabochip, indiquant une absence d’enrichissement des signaux d’association potentiellement intéressants dans les premiers groupes. La couverture de l’ADNmt du Metabochip s’est révélée peu fiable, avec un excès de polymorphisme apparemment SNP d’ADNmt hétéroplasmique; % des participants ont affiché ≥ un SNP hétéroplasmique à partir de SNP mappés à des appels hétéroplasmiques totaux d’ADNmt; Résultats supplémentaires, résultats de la figure supplémentaire étaient également incompatibles avec les génomes ADNmt complets des participants qui avaient été précédemment séquencés Sanger , avec% SNP / positions non appariés, tableau supplémentaire

DISCUSSION

Ceci est la première analyse à grande échelle des facteurs de risque cliniques, liés au VIH et génétiques qui contribuent à la coronaropathie chez les personnes séropositives. Nos résultats suggèrent que l’effet d’un contexte génétique défavorable sur les événements CAD est comparable au risque traditionnel bien établi. facteurs et certains schémas antirétroviraux Le score de risque génétique, défini a priori et captant l’effet conjoint des SNP communs avec une association CAD connue dans la population générale , est resté indépendamment associé à la CAD après prise en compte de multiples facteurs non génétiques et d’analyses de sensibilité. Dans cette population d’étude séropositive, le bagage génétique expliquait une plus grande proportion de la variabilité CAD que le diabète, l’hypertension ou la dyslipidémie, mais une proportion plus faible que l’âge ou le tabagisme actuel. Nos analyses exploratoires utilisant le métabochip n’ont fourni aucune un nouvel aperçu de la génétique de la coronaropathie chez les personnes séropositives au VIH. udy a été conçu pour évaluer un panel de SNP candidats avec une association CAO validée et n’était pas alimenté pour la découverte de nouveaux variants de gènes à l’échelle du métaboctambule.Les antécédents familiaux et le score de risque génétique ont contribué à la CAO de façon similaire, et l’effet du score génétique n’a pas changé Après ajustement pour l’histoire familiale Cela suggère que les antécédents familiaux, qui peuvent refléter le fond génétique, mais aussi les facteurs environnementaux, sociaux et de style de vie partagés entre les membres de la famille, et l’évaluation des variants génétiques communs Ce résultat est cohérent avec les résultats de Ripatti et ses collègues, une grande étude dans la population générale qui a évalué un score génétique similaire Un contexte génétique défavorable a un effet sur la CAD comparable à certains antirétroviraux connus pour augmenter le risque cardiovasculaire. de l’effet de CAD de certains médicaments, par exemple, l’abacavir n’est pas résolu , nous avons basé la sélection de l’exposition aux médicaments covariable sur l’étude D: A: D, le plus grand consortium d’études observationnelles sur le VIH Le risque accru de coronaropathie associé au lopinavir et à l’indinavir est compatible avec leurs effets métaboliques déjà enregistrés faible numération des CD ou virémie détectable. Le temps de l’événement CAD n’a pas été associé à la CAO dans notre ensemble de données, ce qui est cohérent avec l’étude D: A: D D’autres auteurs ont noté des effets indésirables de l’immunosuppression sur le risque de CAD. population de personnes séropositives ayant subi un premier événement de coronaropathie au cours d’une année d’études; contrôle rigoureux de la qualité des données de génotypage; exclusion des valeurs aberrantes de la population et correction de la stratification résiduelle de la population; validation par un médecin de tous les événements de CAO; analyse des seuls SNP et covariables non génétiques avec une association CAD établie; Résultats solides et robustes dans les analyses de sensibilité Notre étude a été limitée par les efforts nécessaires pour établir le MAGNIFICENT Consortium Même si les populations séropositives vieillissent , le nombre de personnes séropositives ayant des événements CAD est limité et toutes les études ne comprennent pas le consentement pour les tests génétiques Parce que la démonstration de l’effet CAD des SNP nécessite une méta-analyse de & gt; les participants de plusieurs GWAS dans la population générale , des SNP supplémentaires associés à la CAO avec des tailles d’effet modestes peuvent émerger de populations d’étude séropositives plus grandes que le consortium MAGNIFICENT Au moment de la conception de l’étude, les associations CAO basées sur GWAS étaient essentiellement limitées au blanc. populations, nous avons donc restreint la présente analyse aux participants blancs; Nos résultats suggèrent que les tests génétiques peuvent fournir des informations pronostiques complémentaires à celles fournies par les antécédents familiaux, les facteurs de risque traditionnels et les antirétroviraux. En particulier chez les patients à haut risque, la connaissance d’une prédisposition génétique CAO délétère pourrait accentuer la justification de la modification agressive des facteurs de risque et la sélection d’un traitement antirétroviral sans CAD pour lutter contre le VIH La valeur clinique des tests génétiques reposera sur la démonstration d’une stratification améliorée du risque de CAD dans les études prospectives, comme le montre Ripatti dans la population générale Cela dépassait la portée de la conception cas-témoins de notre consortium. Les domaines pour lesquels une enquête future serait menée comprennent l’ajout d’un score génétique, par exemple, à Framingham ou au score D: A: D dans des contextes prospectifs d’étude du VIH; comparaison de la prédiction génétique de la coronaropathie chez les populations séropositives par opposition aux populations séronégatives; et l’intégration des antécédents génétiques et des biomarqueurs plasmatiques de l’inflammation, de la coagulation et de la fonction endothéliale pour prédire la coronaropathie dans le VIH

Remarques

l soutien Ce travail a été soutenu par le Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS); Le projet suisse de cohorte de VIH subventionne le projet CS_, SHCS, une bourse INFECTIGEN des Universités de Genève et de Lausanne au PET, le programme de recherche intra-muros de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, et des subventions sans restriction de Gilead Sciences et Merck Sharp & amp; Dohme Suisse à la fondation de recherche SHCS La Biobanque IdiPAZ est soutenue par Instituto de Salud Carlos III, Ministère espagnol de la santé RETIC RD // et Farmaindustria, à travers le programme de coopération en recherche clinique et translationnelle de la Communauté de Madrid Red de Investigación en SIDA ISCIII -RETIC RD //, ISCIII-MA / Conflits d’intérêts potentiels A BW est actuellement responsable des affaires scientifiques du Crucell Vaccine Institute; le présent travail a été initié alors qu’elle travaillait à plein temps au Centre Médical Académique AMC à l’Université d’Amsterdam et a été complété par son affiliation continue à l’AMC HFG a été conseiller et / ou consultant pour GlaxoSmithKline GSK, Abbott, Gilead, Novartis Boehringer Ingelheim, Roche, Tibotec, Pfizer et Bristol-Myers Squibb BMS, et son institution a reçu un financement de Roche, Abbott, BMS, Gilead, Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, et MSD CT a reçu des frais de conférence de Viiv et des frais de voyage de Viiv et Gilead LJ a été consultant pour BMS EM a reçu des honoraires de consultation et de conférence d’Abbott, BI, BMS, Gilead, GSK, MSD, Theratechnologies, Tibotec, et ViiV JR a reçu des honoraires de consultation / conférence / consultation d’Abbott, Bionor , BI, BMS, Gilead, GSK, Merck, Novartis, Janssen, Pfizer, Vertex et ViiV et son institution a reçu un financement d’Abbott, MSD, et Roche JC W a reçu des honoraires de consultation / conférence d’Abbott, BMS, BI, Pfizer , un d Tibotec et les frais de voyage de Gilead SD ont reçu des conseils de BMS et son institution a reçu des honoraires de consultation de Viiv et des frais de voyage de Janssen, Viiv, Gilead, Abbvie, et BMS SM a reçu des honoraires de consultance de AbbVie, BI, BMS , Gilead, Janssen et Roche et les subventions de voyage des mêmes sociétés ainsi que MSD JG a reçu des honoraires de consultation et son institution a reçu un financement de Gilead, Abbott, BMS, MSD et Janssen L’institution de CB, KP et ML a reçu un financement de BI, de BMS, de Gilead, de GSK, de Janssen, de MSD, de Pfizer et de Roche ML a reçu des paiements pour avoir siégé aux conseils de surveillance des données et de sécurité de Sirtex Pty Ltd AD a reçu des honoraires de consultation / conseil de Janssen, ViiV, Abbott et Gilead, Les subventions de voyage de ViiV et Abbott, et le financement de ViiV et Janssen AD ont reçu des honoraires de conseil de Gilead et Viiv, des honoraires de consultation de Janssen et Abbott, et des subventions de voyage d’Abbott et Viiv, et son institution a reçu un financement de Viiv et Janssen IB ont reçu un financement de recherche et des honoraires de consultation / conférence d’Abbott, Gilead, BMS, ViiV et Janssen JGG a reçu des honoraires de consultation d’Abbott, Janssen, MSD, BMS, Gilead, ViiV et Roche. Viade, Tibotec, Janssen, Abbott, BMS, Gilead et MSD EN ont reçu des honoraires de consultants de Gilead, BI, MSD, Abbott, Tibotec, GSK, et BMS PD a reçu conseil, consultant et / ou conférence Gilead, Abbott, Janssen, BI, BMS, MSD, Theratechnologies, ViiV et Ferrer GF ont reçu des honoraires de conseil / conférence et un financement de AbbVie, Janssen, Gilead, BMS, MSD, Pfizer. , Roche, et ViiV AM est actuellement directeur médical, VIH / endocrinologie avec EMD Serono; le présent travail a été initié alors qu’elle travaillait à plein temps à Tufts University et a été complété grâce à son affiliation continue avec l’établissement Tufts RW a reçu des subventions de voyage d’Abbott, BI, BMS, Gilead, GSK, MSD, Pfizer, Roche, TRB Chemedica, et Tibotec PR a été conseiller pour GSK, Gilead et Janssen, et son institution a reçu un financement et / ou un soutien de voyage de Gilead, ViiV, MSD, Janssen, BMS et BI. Janssen et ses institutions ont reçu des honoraires pour le développement de présentations éducatives de Gilead HCB a reçu des subventions de voyage, des honoraires et des subventions de recherche sans restriction de GSK, BMS, Gilead, Janssen, Roche, Abbott, Tibotec, BI , et ViiV et est soutenu par des subventions sans restrictions de Santésuisse et le Gottfried et Julia Bangerter-Rhyner-Foundation PET a reçu des honoraires de conseil de Janssen, des honoraires de consultation de Gilead, et des honoraires Viiv, et son institution a reçu des honoraires de conseil de Gilead et MSD, des honoraires de Viiv et des frais de voyage de MSD et Viiv Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués