Définitions de l’infection par le cytomégalovirus et de la maladie chez les patients transplantés à utiliser dans des essais cliniques

Définitions de l’infection par le cytomégalovirus et de la maladie chez les patients transplantés à utiliser dans des essais cliniques

L’infection par le cytomégalovirus CMV et la maladie sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les receveurs de transplantation Afin de développer des rapports cohérents sur les résultats du CMV dans les essais cliniques, des définitions de l’infection et de la maladie ont été élaborées et publiées récemment. Dans son diagnostic et sa gestion, le CMV Drug Development Forum, composé de scientifiques, cliniciens, régulateurs et représentants de l’industrie, a produit une version actualisée intégrant les connaissances récentes dans le but de soutenir la recherche clinique et le développement de médicaments. À mesure que le domaine évolue, la nécessité de mettre à jour ces définitions est évidente, et les efforts de collaboration entre les scientifiques, les organismes de réglementation et l’industrie peuvent fournir un plate-forme pour ce travail

CMV, transplantation de cellules souches, transplantation d’organes, essais cliniques L’infection à cytomégalovirus CMV et la maladie sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les receveurs de greffe. dans le cadre des travaux de la Quatrième Conférence Internationale CMV à Paris en , et ceux-ci ont ensuite été mis à jour en et plus récemment en Ces définitions ont depuis été utilisées dans de nombreux essais cliniques publiés. Ces progrès ont été rendus possibles grâce au développement de nouvelles techniques de diagnostic pour la détection du virus et à la réalisation d’essais cliniques prospectifs qui ont évalué l’efficacité et la tolérance de nouveaux agents antiviraux. l’objectif de ce rapport du CMV Dr ug Development Forum http: // wwwhivforumorg / projects / drug-development / cmv est de mettre à jour les définitions publiées de l’infection à CMV et de la maladie, en tenant compte de l’état actuel des connaissances dans ce domaine et en reconnaissant qu’il reste du travail à faire pour normaliser Quantification de l’ADN du CMV dans les laboratoires et les centres

MÉTHODOLOGIE

Le CMV Drug Development Forum a été créé et comprend des experts américains, européens et canadiens sur la transplantation, la greffe de maladies infectieuses et la virologie clinique; les régulateurs de la Food and Drug Administration américaine et de l’Agence européenne des médicaments EMA; et représentants des industries pharmaceutiques et diagnostiques Le Forum CMV est basé sur le modèle de Forum de collaboration pour la recherche sur le VIH – un lieu neutre et indépendant où toutes les parties prenantes peuvent dialoguer et délibérer pour faire progresser la science réglementaire dans des domaines spécifiques aux maladies amnésie. Un sous-groupe de travail sur les définitions des maladies a été formé pour examiner le document publié antérieurement et les changements proposés. Les principaux changements consistaient à introduire une catégorie «maladie probable» et à incorporer les tests d’acides nucléiques NAT dans certaines catégories de maladies des organes cibles. les modifications ont été discutées et approuvées lors d’une réunion pour l’ensemble du Forum CMV Le sous-groupe a répondu aux commentaires reçus et le document mis à jour a été présenté lors d’une deuxième réunion du Forum CMV; Les définitions du présent rapport ont été élaborées pour les transplantations d’organes solides et les transplantations de cellules souches hématopoïétiques et peuvent également, le cas échéant, être appliquées à d’autres personnes immunodéprimées. La maladie CVM consiste en une «maladie des organes terminaux». Syndrome de CMV Pour définir la «maladie avérée du CMV», la présence de symptômes cliniques et / ou de signes appropriés est requise ainsi que la documentation du CMV dans les tissus de l’organe concerné par histopathologie, isolement du virus, culture rapide, immunohistochimie ou hybridation de l’ADN. Il est reconnu que les niveaux élevés d’ADN viral détectés par un TAN quantitatif, comme la réaction en chaîne par polymérase PCR, dans les tissus de l’organe concerné, représentent probablement une maladie à CMV et pourraient donc être acceptés. en tant que «maladie CMV possible de l’organe terminal», en particulier lorsque le sang prélevé à Cependant, en raison de l’absence d’études, les seuils de charge virale n’ont pas encore été définis et devront être évalués lorsque de nouvelles preuves seront disponibles. Tableau Il n’y a que des cas cliniques de rétinite à CMV où les symptômes et / ou les signes sont suffisamment caractéristiques pour permettre le diagnostic d’une maladie avérée, même sans test de CMV dans un échantillon de tissu. La présence de CMV dans le sang, accompagnée de symptômes et / ou de signes, ne suffit pas à à l’exception du syndrome CMV chez les patients SOT, mais peut être utilisé pour des recherches ultérieures dans des études de cohorte comme une définition de la maladie CMV possible Dans cette situation, les méthodes d’exclusion d’autres causes des symptômes cliniques et / ou les signes doivent être clairement définis L’évaluation de la réponse à la thérapie anti-CMV pourrait également être envisagée pour augmenter la probabilité que le CMV soit la cause des symptômes et / ou des signes. s ont reconnu qu’à moins d’utiliser un médicament antiviral ayant une activité uniquement contre le CMV, d’autres infections virales pourraient également répondre à un traitement antiviral à large spectre. De plus, d’un point de vue réglementaire, la réponse au traitement ne devrait pas être utilisée comme critère d’évaluation. critère d’étude composite Tableau Cytomégalovirus Maladie Catégories et qualité requise des preuves Maladie prouvée Probable Possible Pneumonie Oui Oui Oui Maladie gastro-intestinale Oui Oui Oui Hépatite Oui Non Non Rétinite Oui Non Non Encéphalite / ventriculite Oui Oui Non Néphrite Oui Non Non Cystite Oui Non Non Myocardite Oui Non Non Pancréatite Oui Non Non Autres maladies des organes terminaux Oui Non Non Syndrome Non Oui Non Maladie Prouvée Probable Possible Pneumonie Oui Oui Oui Maladie gastro-intestinale Oui Oui Oui Hépatite Oui Non Non Rétinite Oui Non Non Encéphalite / ventriculite Oui Oui Non Néphrite Oui Non Non Cystite Oui Non Non Myocardite Oui Non Non Pancréatite Oui Non Non Autres maladies des organes finaux Oui Non Non Syndrome Non Oui Non Toutes les catégories nécessitent des symptômes cliniques et / ou des signes appropriésLa présence de co-pathogènes, tels que les espèces Aspergillus et les signes radiologiques typiques d’Aspergillus pneumonia, indiquerait une pneumonie fongique , bien qu’un rôle du CMV ne puisse être exclu de façon concluante si les critères de la maladie à CMV sont atteints. Il est donc recommandé que les études rapportent séparément les cas où la maladie à CMV est détectée avec ou sans co-pathogènes et les détails sur les co-pathogènes.

DÉFINITIONS DE L’INFECTION À CMV

Infection à CMV

L’infection par le CMV est définie comme l’isolement du virus ou la détection d’antigènes protéiques viraux ou d’acide nucléique dans tout liquide corporel ou spécimen tissulaire. Il est recommandé que la source des échantillons soit: plasma, sérum, sang total, leucocytes du sang périphérique, liquide céphalorachidien [LCR], liquide de lavage broncho-alvéolaire [BAL], urine ou tissu et la méthode diagnostique utilisée doit être clairement décrite

Réplication CMV

Le terme «réplication» peut être utilisé pour indiquer une multiplication virale et est parfois utilisé à la place de l’infection par le CMV.

Infection primaire au CMV

L’infection primaire au CMV est définie comme la première détection de l’infection par le CMV chez un individu qui n’a aucune preuve d’exposition au CMV avant la transplantation. Il est reconnu que les individus sévèrement immunodéprimés tels que les receveurs de transplantation pourraient ne pas développer d’anticorps spécifiques du CMV.

Infection récurrente à CMV

« Infection récidivante » est définie comme une nouvelle infection à CMV chez un patient ayant des antécédents d’infection à CMV et dont le virus n’a pas été détecté pendant au moins plusieurs semaines pendant la surveillance active. L’infection récurrente peut résulter de la réactivation du virus latent endogène ou de la réinfection exogène. Pour des raisons pratiques, la présence ou l’absence d’anticorps spécifiques du CMV par sérologie peut être utilisée comme une estimation acceptable de l’exposition antérieure au CMV pour classer les patients en vue d’un essai clinique.

CMV Réinfection

La réinfection est définie comme la détection d’une souche de CMV distincte de la souche responsable de l’infection initiale

Réactivation du CMV

La réactivation du CMV est probable si les souches virales antérieures et actuelles sont indiscernables soit en séquençant des régions spécifiques du génome viral, soit en utilisant une variété de techniques moléculaires qui examinent des gènes connus pour être polymorphes.

DÉTECTION DE CMV DANS LE SANG

Plusieurs définitions spécifiques pour la détection du CMV dans le sang sont recommandées. Il convient de noter que des preuves suggèrent que la détection du virus, de l’antigène ou de l’ADN dans le sang ne signifie pas que le CMV se réplique dans le sang

Virémie

La « virémie » est définie comme l’isolement du CMV par des techniques de culture standard ou rapides. Ces techniques sont cependant rarement utilisées aujourd’hui pour la surveillance des receveurs de greffe.

Antigénémie

L’antigénémie est définie comme la détection de l’antigène pp du CMV dans les PBL

L’ADNémie

L’ADNm est définie comme la détection de l’ADN du CMV dans des échantillons de plasma, de sérum, de sang total ou de PBL isolés, ou dans des échantillons leucocytaires. Plusieurs techniques sont disponibles pour la détection et la quantification de l’ADNmc du CMV. les techniques d’amplification ont été étalonnées à l’aide d’un calibrateur standard, comme la norme internationale de l’Organisation mondiale de la santé pour le CMV humain

ARN

L’ARNm est définie comme la détection de l’ARN du CMV dans des échantillons de plasma, sérum, sang total ou PBL isolés, ou dans des échantillons leuco-plaquettaires. Ces techniques ne sont pas couramment utilisées pour le suivi des patients transplantés. séquence génomique

DÉFINITIONS DE LA MALADIE À CMV

Pneumonie à CMV

Une maladie prouvée nécessite des symptômes cliniques et / ou des signes de pneumonie tels que de nouveaux infiltrats sur imagerie, hypoxie, tachypnée et / ou dyspnée combinés avec CMV documentés dans les tissus pulmonaires par isolement viral, culture rapide, histopathologie, immunohistochimie ou techniques d’hybridation de l’ADN. est défini comme la détection du CMV par isolement viral, culture rapide du liquide BAL, ou la quantification de l’ADN du CMV dans le liquide BAL combiné avec des symptômes cliniques et / ou des signes de pneumonie. Une limite définie pour la charge d’ADN du CMV ne peut pas être établie. Le seuil est susceptible de varier selon les patients et selon la procédure et le traitement du BAL et le dosage utilisé pour la quantification de l’ADN du CMV. En outre, les niveaux d’ADN du CMV peuvent varier considérablement entre les patients présentant des degrés variables de gravité de la pneumonie à CMV. , ce qui peut avoir une incidence sur les valeurs prédictives de tout seuil. Il faut reconnaître que l’excrétion du CMV dans les voies respiratoires inférieures La probabilité d’une pneumonie à CMV augmente avec l’augmentation de la charge virale de l’ADN Dans une étude chez des patients atteints de HSCT, la charge virale en CMV> UI / mL dans le liquide de BAL était probablement positive M Boeckh, données non publiées, alors que des niveaux plus faibles indiquaient probablement une excrétion pulmonaire. Les données provenant de patients transplantés pulmonaires suggèrent que le taux de prévalence de la pneumonie à CMV était inférieur à 100%. la charge virale dans le liquide BAL chez les patients atteints de pneumonie CMV est approximativement log plus élevée que la charge virale chez les patients avec ADN CMV détectable dans le liquide BAL sans évidence de pneumonie CMV une valeur seuil de IU / mL a une sensibilité de% et une spécificité de% Lodding et al, abstract, IDWeek D’autre part, un test d’ADN CMV négatif dans le liquide BAL a une valeur prédictive négative proche de% et exclut donc s la possibilité d’une pneumonie à CMV L’utilisation de la PCR quantitative sur les biopsies est un domaine en évolution. À l’heure actuelle, ces résultats pourraient être définis comme une pneumonie à CMV possible.

CMV maladie gastro-intestinale

Une maladie prouvée nécessite des symptômes gastro-intestinaux gastro-intestinaux supérieurs et / ou inférieurs, plus des lésions macroscopiques de la muqueuse plus CMV documentées dans les tissus par histopathologie, isolement du virus, culture rapide, immunohistochimie ou techniques d’hybridation de l’ADN. La maladie gastro-intestinale prouvable nécessite des symptômes gastro-intestinaux supérieurs et / ou inférieurs et le CMV documenté dans les tissus mais sans lésions macroscopiques de la muqueuse. Les études doivent donner des informations sur la présence ou l’absence de GVHD chez les receveurs , La PCR ou l’antigénémie ou le CMV documentés par PCR à partir de biopsies tissulaires ne sont pas suffisants pour le diagnostic d’une maladie gastro-intestinale due au CMV L’utilisation de la PCR quantitative sur les biopsies intestinales est en cours d’évolution.

Hépatite CMV

Une maladie prouvée nécessite des tests anormaux de la fonction hépatique plus CMV documentés dans les tissus par histopathologie, immunohistochimie, isolement du virus, culture rapide, ou techniques d’hybridation de l’ADN plus l’absence d’autres causes documentées d’hépatite.La maladie prouvable n’est pas une catégorie recommandée pour l’hépatite CMV. d’autres facteurs de confusion tels que le rejet d’allogreffes aiguës et chroniques chez les receveurs de greffe du foie ou la GVHD chez les receveurs de HSCT, ainsi que la survenue fréquente d’un dysfonctionnement hépatique associé au médicament, une catégorie probable d’hépatite CMV n’est pas définie

CMV Rétinite

Une maladie prouvée nécessite des signes ophtalmologiques typiques jugés par un ophtalmologiste expérimenté avec le diagnostic de rétinite à CMV Si la présentation est atypique ou si un ophtalmologue expérimenté n’est pas disponible, il est recommandé que le diagnostic soit confirmé par CMV documenté dans le liquide vitréen par NAT comme PCR A la catégorie de maladie probable ne devrait pas être utilisée

Encéphalite à CMV et ventriculite

La maladie prouvée nécessite des symptômes du système nerveux central et une détection du CMV dans le tissu du SNC par isolement viral, culture rapide, analyse immunohistochimique, hybridation in situ, ou PCR quantitative de préférence. La maladie nécessite des symptômes du SNC et la détection du CMV dans le LCR sans contamination visible du sang. appuyez sur « plus des résultats d’imagerie anormaux ou des preuves d’encéphalite sur l’électroencéphalographie

Néphrite

La maladie prouvée est définie par la détection de CMV par isolement viral, culture rapide, analyse immunohistochimique, ou hybridation in situ dans un échantillon de biopsie d’allogreffe de rein prélevé chez un patient atteint de dysfonction rénale avec identification des caractéristiques histologiques de l’infection à CMV. dans l’urine par PCR ou culture n’est pas suffisante pour le diagnostic de la néphrite à CMV car l’excrétion virale asymptomatique dans l’urine est fréquente

Cystite

Une maladie prouvée est définie par la détection du CMV par isolement du virus, culture rapide, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ dans un échantillon de biopsie vésicale prélevé chez un patient atteint de cystite, avec identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection par le CMV. l’urine par PCR ou culture n’est pas suffisante pour le diagnostic de la cystite à CMV car l’excrétion virale asymptomatique dans l’urine est fréquente

Myocardite

La maladie prouvée est définie par la détection du CMV par isolement du virus, culture rapide, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ dans un spécimen de biopsie cardiaque prélevé chez un patient atteint de myocardite et identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection par le CMV.

Pancréatite

Une maladie prouvée est définie comme la détection du CMV par isolement du virus, culture rapide, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ dans un échantillon de biopsie pancréatique prélevé chez un patient atteint de pancréatite avec identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection par le CMV.

Autres catégories de maladies des organes terminaux

Le CMV peut également causer la maladie dans d’autres organes, et les définitions de ces autres catégories de maladies comprennent la présence de symptômes et de signes compatibles et la documentation du CMV par biopsie par isolement du virus, culture rapide, immunohistochimie ou hybridation de l’ADN dans le matériel de biopsie.

Syndrome de CMV

Étant donné qu’il est impossible d’exclure toutes les autres causes de la symptomatologie clinique décrites comme syndrome CMV, une catégorie «prouvée» ne peut être définie. La définition du syndrome CMV probable nécessite la détection du CMV. dans le sang par isolement viral, culture rapide, antigénémie ou TAN avec au moins l’une des conditions suivantes: Fièvre ≥ ° C pendant au moins joursNouvelle ou augmentation du degré de toxicité par malaise ou nouvelle ou augmentation de la toxicité à la fatigue Institut national du cancer: Critères communs de terminologie Evénements, version Leucopénie ou neutropénie sur des mesures séparées à au moins des heures d’intervalle, définies comme un nombre de leucocytes leucocytaires de & lt; cellules / μL, si le nombre de globules blancs avant le développement des symptômes cliniques était ≥ cellules / μL, ou une diminution du nombre de globules blancs ≥%, si le nombre de globules blancs avant le développement des symptômes cliniques était & lt; cellules / μL Les comptes neutrophiles correspondants sont & lt; cellules / μL ou une diminution de & gt;% si le nombre de neutrophiles avant l’apparition des symptômes était & lt; cellules / μLGreater supérieur ou égal à% lymphocytes atypiques Thrombocytopénie définie comme un nombre de plaquettes de & lt; cellules / μL si la numération plaquettaire avant le développement des symptômes cliniques était ≥ cellules / μL ou une diminution de>% si la numération plaquettaire avant le développement des symptômes cliniques était & lt; cellules / μL’évaluation des aminotransférases hépatiques alanine aminotransférase ou de l’aspartate aminotransférase jusqu’à la limite supérieure de la normale applicable aux receveurs non greffés du foie

DISCUSSION

Plusieurs nouveaux agents antiviraux et vaccins contre l’infection à CMV et / ou la maladie sont en développement clinique Pour réaliser une comparaison significative des résultats cliniques, il est important que les études cliniques des nouveaux agents utilisent des définitions standardisées communes concernant les critères d’essai. L’infection par le CMV et la maladie sont justifiées, car les techniques de transplantation et les techniques de diagnostic ont évolué et continuent d’évoluer. Il faut également reconnaître que certaines techniques de référence n’ont jamais été soumises à une évaluation critique mais ont été utilisées dans des essais cliniques anciens. Des études bien contrôlées Il est également très improbable que des études comparatives entre «anciennes» et «nouvelles» techniques de diagnostic soient effectuées, car de nombreux laboratoires de diagnostic n’effectuent plus d’isolement viral classique ou de techniques de culture rapide. probable « catégorie de maladie à CMV Il est probable que futur Les études incluront à la fois des définitions de maladies à CMV prouvées et probables dans leur conception, mais la classification permettra de trouver des différences de résultats entre les patients ayant développé ces différentes catégories de maladies. Nous sommes conscients qu’il existe des situations non couvertes par ces catégories. Décrire quelques cas où la maladie à CMV «possible» peut être définie À l’heure actuelle, cependant, nous ne recommandons pas de les inclure dans la conception d’essais cliniques tant que plus de données ne sont disponibles. Il est difficile d’incorporer les agents dans les études cliniques actuelles, car elles sont devenues de plus en plus rares L’utilisation de substituts, comme la virémie, l’ADNémie et l’antigénémie, a été suggérée par d’autres chercheurs. La plupart des tests actuels détectent les acides nucléiques de manière quantitative. Une avancée majeure a été enregistrée au cours de la dernière décennie. l’introduction d’un standard international pour la quantification de l’ADN CMV permettant la comparaison des résultats de différentes techniques , bien qu’un rapport récent indique que, bien que la norme soit une amélioration, la variabilité entre les tests reste élevée qui ont été étalonnés à un standard dans le cadre d’essais cliniques et préférablement utiliser un laboratoire central Un autre besoin pour la recherche future est de définir des seuils pour la quantification du CMV à partir de tissus, et ceci est un domaine d’investigation active. de détecter des réponses immunitaires spécifiques au CMV, mais ces techniques ne sont pas prêtes pour une utilisation généralisée et incorporée dans la conception des essais cliniques. Chez les receveurs SOT, la catégorie «syndrome CMV» sera le type de maladie à CMV le plus fréquemment documenté. les symptômes et les signes inclus dans la définition sont très fréquents chez les patients immunodéprimés Le syndrome du CMV n’est pas une entité définie avec précision; Par conséquent, la recherche future devrait se concentrer sur un système de notation qui établit un seuil pour cette entité. Au fur et à mesure que le domaine évolue, la nécessité d’actualiser ces définitions est claire et les efforts de collaboration entre scientifiques, régulateurs et industrie peuvent servir de plate-forme pour ce travail.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à l’adresse http: // academicoupcom / cid Composé de données fournies par l’auteur au profit du lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité de l’auteur, les questions ou commentaires doivent donc être adressés à l’auteur

Remarques

Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement la position officielle de l’Agence suédoise des produits médicaux ou de la Food and Drug Administration des États-UnisFinancement JL est le bénéficiaire d’une subvention de la Fondation nationale de recherche danois. un employé et un actionnaire de Chimerix VM rapporte des subventions sans restriction de Abbott Laboratories, Astellas, Chimerix, Microbiotix, Merck et Shire Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués