Éditorial: GPCR orphelins Cibles médicamenteuses émergentes

Éditorial: GPCR orphelins Cibles médicamenteuses émergentes

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) se sont avérés être la classe de cibles de médicaments le plus efficace dans le génome humain. En fait, on estime que 50% des médicaments commercialisés exercent leurs effets cliniques via les RCPG. En outre, le rythme des nouvelles entités moléculaires ciblées par GPCR approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) ces dernières années reste à un niveau proche de sa moyenne historique, avec cinq en 2010, cinq en 2011, sept en 2011. 2012, six en 2013 et huit en 2014. Sur un total de 219 NME approuvées par la FDA de 2005 à 2014, 54 (25%) cibles GPCRs.GPCR sont et continuent d’être l’une des classes cibles les plus populaires pour la découverte de médicaments. Ceci est dû en partie à l’implication des RCPG dans la régulation d’un large éventail de processus physiologiques et physiopathologiques humains, et en partie au fait que les médicaments GPCR actuels ciblent seulement 80 récepteurs connus, environ 10% de tous les RCPG codés chez l’humain. génome.Les efforts pour élucider la structure, la biologie et les effets thérapeutiques des GPCR restants, en particulier ~ 140 récepteurs orphelins dont les ligands naturels sont pour la plupart inconnus, continueront à stimuler l’intérêt pour la découverte de médicaments basés sur GPCR. Compte tenu des progrès considérables dans l’exploitation des espaces chimiques et biologiques de nombreux GPCR orphelins, nous avons pensé à promouvoir un sujet de recherche avec la contribution de scientifiques de pointe des laboratoires académiques et industriels actifs dans le domaine de la recherche translationnelle des GPCR orphelins .Ichimura et al. examiner la pharmacologie moléculaire, la biologie et les applications cliniques potentielles des récepteurs d’acides gras libres (FFAR). Les FFAR comprennent quatre membres de la famille. Les acides gras à chaîne courte qui contiennent moins de six atomes de carbone activent FFAR3 et FFAR2, tandis que les acides gras qui contiennent plus de six atomes de carbone activent à la fois FFAR1 et FFAR4. Les acides gras sont à la fois des sources d’énergie et des molécules de signalisation qui régulent le métabolisme énergétique et d’autres processus physiologiques. Les FFAR représentent des cibles prometteuses pour le développement de médicaments innovants destinés au traitement des troubles métaboliques associés au dysfonctionnement de l’équilibre énergétique, tels que l’obésité, le diabète de type 2 et les maladies inflammatoires de l’intestin. Bien que l’essai de phase III du FFAR1 agoniste fasiglifam pour le traitement du diabète de type 2 ait été interrompu en raison de la toxicité hépatique, plusieurs essais cliniques ciblant les FFAR sont toujours en cours. Thurmond examine la découverte, la pharmacologie moléculaire, la fonction et les données cliniques du récepteur histamine H4. La découverte de quatre récepteurs de l’histamine est le résultat de près de 100 ans d’efforts sans fin. Les deux récepteurs H1 et H2 ont été découverts sur la base de la pharmacologie clinique et de la liaison au ligand, tandis que le récepteur H3 a été initialement proposé sur la base de la pharmacologie et confirmé par la suite en utilisant une approche de pharmacologie inverse. En revanche, le récepteur H4 a été découvert avec une séquence de gène GPCR orphelin suivie d’une caractérisation pharmacologique. Littérature extraction des activités de l’histamine sans rapport avec les trois autres récepteurs de l’histamine suggère que les ligands H4 peuvent être utiles pour traiter l’asthme et le prurit chronique associé à des conditions telles que la dermatite atopique. Les modèles animaux ont suggéré un rôle pour le récepteur H4 dans la médiation des réponses prurigineuses, et la fonction pulmonaire et l’inflammation. L’antagoniste H4 JNJ 39758979 s’est avéré récemment efficace dans des modèles précliniques de prurit, de dermatite, d’asthme et d’arthrite. Plusieurs autres antagonistes H4 ont également été entrés dans des essais cliniques pour ces indications. Sun et Liu examinent la désorphanisation, la pharmacologie moléculaire et la biologie de EBI2 (GPR183). 7 α, 25-dihydroxyxcholestérol, un oxysterol, a été identifié comme le ligand physiologique probable de EBI2. L’EBI2 a été impliquée dans la régulation de la migration, de l’activation et des fonctions des cellules B, des cellules T, des cellules dendritiques, des monocytes / macrophages et des astrocytes. EBI2 peut représenter une cible prometteuse pour des interventions thérapeutiques visant à traiter des maladies associées au dérèglement de la synthèse ou aux fonctions des oxystérols.Divorty et al. examiner la pharmacologie moléculaire, la signalisation, la fonction et le potentiel thérapeutique de GPR35. Plusieurs molécules endogènes, y compris l’acide kynurénique, cGMP, DHICA, T3 inverse, et CXCL7 peuvent activer GPR35; cependant, aucun n’a encore été confirmé comme étant le véritable agoniste endogène du récepteur. Les agonistes endogènes et synthétiques identifiés présentaient un agonisme biaisé et une sélectivité spécifique. Des études associatives et fonctionnelles à l’échelle du génome suggèrent que le GPR35 est associé à un large éventail de maladies, telles que les maladies inflammatoires chroniques intestinales, le diabète de type 2, les maladies coronariennes, l’insuffisance cardiaque et l’hypoxie, l’inflammation, la transduction de la douleur et la transmission synaptique. examiner la pharmacologie moléculaire, les profils d’expression, les applications cliniques potentielles de GPR35 et de GPR55. Les auteurs ajoutent que GPR35 est le CXCR8, car il semble se lier à la chimiokine CXCL17 avec une affinité nanomolaire. GPR35 / CXCR8 a été impliqué dans de nombreuses pathologies impliquant le tractus gastro-intestinal, les glandes surrénales, les poumons, l’utérus, le foie, le système immunitaire, la vessie, les reins, les os, le système nerveux central et le système cardiovasculaire. D’autre part, GPR55 a été récemment désorphanisé pour être un récepteur pour le lysophophatidylinositol. Les autres ligands de GPR55 identifiés jusqu’à présent ne sont ni des cannabinoïdes ni se lient aux récepteurs CB1 et CB2 des cannabinoïdes. GPR55 a été impliqué dans trois domaines thérapeutiques, y compris la régulation de l’apport énergétique et la dépense, la résorption de l’os, et agoniste pro-carcinogensis.Smith passe en revue les profils d’expression, la pharmacologie moléculaire et les potentiels thérapeutiques de GPR37 et GPR37L1, les deux récepteurs de l’endothéline B -comme récepteurs. L’activateur de tête est l’agoniste physiologique le plus probable pour GPR37, tandis que les neuropeptides prosaposin et prosaptide semblent également activer à la fois GPR37 et GPR37L1. Cependant, ces appariements ne sont pas encore universellement reconnus.Les deux récepteurs sont largement exprimés dans le cerveau. GPR37 a été impliqué dans la maladie de Parkinson et le parkinsonisme, tandis que la délétion GPR37L1 conduit au développement cérébelleux précoce et à l’hypertension.Stockert et Devi passent en revue les progrès récents dans la détermination de la structure GPCR et le dépistage virtuel basé sur la structure pour identifier les ligands des récepteurs orphelins. Les progrès de la cristallographie des protéines ont conduit à la détermination de plus de 120 structures de rayons X de GPCR, dont certaines sont liées au ligand. Ces structures peuvent servir de modèles pour développer des modèles d’homologie de GPCR orphelins, qui, à leur tour, peuvent être utilisés pour cribler virtuellement des ligands pour ces récepteurs. Des succès ont été obtenus pour découvrir de nouveaux ligands puissants pour le récepteur H4, FFAR1 et plusieurs autres GPCR orphelins. L’approche basée sur la structure est très prometteuse dans la découverte de médicaments ciblant les GPCR orphelins. Le sujet couvre la pharmacologie moléculaire, la biologie et les applications cliniques potentielles de plusieurs GPCR orphelins, dont les FFAR, les récepteurs H4, EIB2, GPR35, GPR55, GPR37 et GPR37L1. De plus, le dépistage virtuel basé sur la structure est apparu comme une approche intéressante pour faciliter la découverte de médicaments pour les GPCR orphelins.