Efficacité et innocuité du traitement hebdomadaire par dalbavancine pour une infection de la circulation sanguine liée au cathéter causée par des pathogènes à Gram positif

Contexte Les bactériémies liées aux cathéters sont associées à une mortalité importante, à une prolongation de l’hospitalisation et à un coût accru des soins. Dalbavancin, un nouvel antibiotique glycopeptidique aux propriétés pharmacocinétiques uniques qui a permis le développement clinique d’un schéma posologique hebdomadaire, possède une excellente activité contre les infections. bactérienne gram-positive cliniquement importante, suggérant l’utilité dans le traitement des patients avec CR-BSIsMethods Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, de phase, des patients adultes avec CR-BSIs a comparé le traitement avec dalbavancin intraveineuse, administré comme un seul -mg dose suivie d’une dose de -mg une semaine plus tard avec de la vancomycine par voie intraveineuse administrée deux fois par jour pendant plusieurs jours. Les bactéries Gram positives isolées dans cette étude comprenaient des staphylocoques à coagulase négative CoNS et Staphylococcus aureus, y compris S. aureus résistant à la méthicilline MRSAResults Patients infectés recevant de la dalbavancine par semaine n = eu un taux de réussite global%; % d’intervalle de confiance [IC],% -% significativement plus élevé que celui de ceux qui ont reçu de la vancomycine n =%; % CI,% -% Les effets indésirables et les anomalies biologiques étaient généralement bénins et comparables pour les médicaments. Conclusions Dalbavancin semble donc être une option de traitement efficace et bien tolérée pour les patients adultes atteints de CR-BSI provoqués par CoNS et S aureus, y compris le SARM.

Les dispositifs d’accès intravasculaire sont des composants essentiels des soins médicaux. Bien qu’ils soient inestimables, ces dispositifs entraînent un risque persistant d’infection. Infections de la circulation sanguine liées aux cathéters Les bactériémies sont les infections nosocomiales les plus fréquemment signalées, en particulier chez les patients en soins intensifs. souvent causées par des bactéries gram-positives, en particulier Staphylococci Coagulase-négative CoNS, Staphylococcus aureus y compris S. aureus résistant à la méthicilline [SARM], et entérocoques , et ils ont un impact substantiel sur la morbidité, la mortalité, la durée d’hospitalisation et le coût Les estimations actuelles des taux d’infection associés aux cathéters veineux centraux, les dispositifs les plus couramment associés aux CR-BSI, vont des cas d’infection par cathéter-jour [,,] Le nombre de dispositifs intravasculaires achetés annuellement par les hôpitaux est estimé à des centaines de millions, dont ⩾ millions de cathéters veineux ou artériels pulmonaires La thérapie antibiotique pour les CR-BSIs est souvent initiée empiriquement. La vancomycine est la norme de soin pour l’usage empirique et pour les infections dues à des organismes résistants à la méthicilline. Le seul choix de glycopeptides autre que la vancomycine est la teicoplanine, qui n’est pas disponible aux États-Unis; Dalbavancin est un nouvel antibiotique glycopeptidique semi-synthétique ayant une excellente activité contre les bactéries à Gram positif. Il est actif contre la flore cutanée majeure associée à une infection liée au cathéter, démontrant une inhibition puissante de S aureus, y compris SARM, CoNS, streptocoques et entérocoques Dans une récente évaluation in vitro, l’activité de la dalbavancine contre & gt; les isolats cliniques à Gram positif étaient égaux ou supérieurs à l’activité du linézolide, de la quinupristine / dalfopristine, de la téicoplanine et de la vancomycine, avec% de bactéries inhibées à ≤ μg / mL Les propriétés pharmacocinétiques favorisent l’administration de dalbavancine à une fréquence considérablement réduite. Comparé à la vancomycine et à la teicoplanine, la Dalbavancine a une demi-vie longue, plus longue que celle de tout glycopeptide actuellement disponible. Dans les études de dose de phase impliquant des sujets sains, des échantillons de sang prélevés chez des patients ⩾ jours après l’administration de une dose unique de dalbavancine a démontré une persistance de l’activité bactéricide contre les isolats de SARM Dans un essai clinique de phase impliquant des patients présentant des infections de la peau et de la structure cutanée, une perfusion unique de mg de dalbavancine a entraîné des concentrations plasmatiques moyennes de & gt; mg / L pendant une journée Les taux sériques restaient supérieurs aux CMI et généralement supérieurs aux concentrations bactéricides pour les organismes cibles tout au long de l’intervalle posologique proposé pour la semaine. Cet essai prospectif a été entrepris pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de la dalbavancine. à part, par rapport à l’administration d’une journée de vancomycine deux fois par jour, dans le traitement des patients adultes atteints de CR-BSI

Méthodes

Sélection du patient

Patients adultes & gt; Les critères d’admissibilité comprenaient ⩾ des caractéristiques suivantes: cathéter d’accès intravasculaire, c.-à-d., cathéter tunnel ou non canalisé, cathéter à lumière unique ou multicouche, périphérique cathéter central inséré, ou port implanté présent lors des premiers signes d’infection; absence de toute autre source probable d’infection; et soit une bactériémie à Gram positif documentée microbiologiquement, soit ⩾ des signes de bactériémies à une température centrale de> ° C ou <10 ° C, un compte de WBC de> cellules / mm ou <& lt; cellules / mm, tachycardie, tachypnée ou hypotension transitoire Les critères d'inclusion comprenaient une insuffisance rénale ou hépatique significative, l'administration d'un traitement immunosuppresseur, une neutropénie prolongée, un traitement antérieur avec un antibiotique actif contre les bactéries gram-positives pour & gt; h au cours de l'étude, début de la bactériémie à S. aureus au cours des mois précédents à partir d'une source autre qu'un cathéter veineux central, autre foyer d'infection, par exemple endocardite, ostéomyélite, prothèse infectée, présence de matériel endovasculaire prothétique, abcès profond ou thrombophlébite septique et utilisation d'un cathéter artériel pulmonaire

Étudier le design

Il s’agissait d’un essai ouvert, randomisé, contrôlé et de phase mené dans des centres aux États-Unis d’avril à septembre. Environ patients devaient être recrutés. Avec un taux de réussite observé de% pour la réponse globale, cet échantillon garantirait que les limites de le pourcentage de CI pour le taux de succès n’excéderait pas%, c.-à-d. le% CI n’excéderait pas% -% Les estimations ponctuelles des taux de réussite globaux avec% IC étaient spécifiées de manière prospective. Les patients recevaient aléatoirement soit des doses intraveineuses de dalbavancine a -mg dose de charge le jour et une dose de -mg le jour ou intraveineuse vancomycine mg bid, avec la dose à ajuster sur la base des niveaux sériques, par routine de l’investigateur L’étude a été initialement conçu avec un bras de traitement quotidien de dalbavancine mg iv par jour, suivi de mg iv qd Au cours de l’essai, le protocole a été modifié, et ce bras a été abandonné. Le principal critère d’évaluation était l’efficacité globale lors de la visite de suivi, c.-à-d. Les résultats secondaires comprenaient les réponses cliniques et microbiologiques à la fin du traitement. EOT et COT En raison du long t de la dalbavancine, une seule dose a été considérée comme équivalant à des jours de traitement. Les évaluations cliniques comprenaient l’évaluation des événements indésirables et des paramètres de laboratoire au fil du temps. Les patients ont été évalués cliniquement et hémocultés au jour de référence, au cours du traitement, à l’EOT et lors de la visite au COT. La visite du COT était la dernière période d’évaluation dans la conception de l’étude. Un résultat microbiologique pour chaque organisme pathogène identifié au départ a été évalué par programme, avec une éradication réussie ou une éradication présumée de l’organisme. persistance de l’échec, présumé persis ou une récidive présumée de l’organisme, ou un résultat indéterminé défini de manière prospective pour déterminer la réponse microbiologique des pathogènes et des patients à l’EOT et au TOCAntimicrobiens sans activité contre les bactéries Gram positif, comme le métronidazole pour les anaérobies et l’aztréonam ou la ceftazidime pour les infections bactériennes gram-négatives, ont été autorisés à la discrétion de l’investigateur Ceftazidime a été autorisé comme une méthode acceptable pour traiter les infections à germes Gram négatif si l’aztréonam n’était pas disponible dans un établissement particulier

Évaluation microbiologique

S aureus a été considéré pathogène sur la base de la documentation de blood hémoculture veineuse périphérique positive pour S aureus CoNS et d’autres bactéries gram positives ont été considérées pathogènes si elles démontraient une croissance concordante à partir d’échantillons appariés. Des isolats de CoNS dupliqués ont été appariés pour la première fois. de la morphologie des colonies, réactions physiologiques ≤ différences selon le système Vitek, et CMI d’un panel d’antibiotiques ≤ antibiotiques avec des différences de & gt; dilutions, telles que déterminées par la méthode de microdilution en bouillon Tous les isolats appariés qui n’étaient ni clairement distincts ni clairement identiques selon tous ces critères ont été analysés par PFGEIn dans lesquels un échantillon a été prélevé directement d’un cathéter suspecté, soit une différence de comparé à des échantillons de sang périphérique simultanés ou une différence de temps de positivité entre des échantillons de sang prélevés centralement et périphériquement était une preuve acceptable soutenant le cathéter comme source définitive d’infection Tous les isolats Gram-positifs ont été testés pour la sensibilité à la vancomycine et la méthicilline. à un laboratoire central de référence pour la confirmation de l’identité et la détermination des CMI de la dalbavancine et d’autres agents antimicrobiens

Gestion des cathéters

Le retrait du cathéter était nécessaire dans tous les cas d’infection confirmée à S aureus. Pour le SSNC, la prise en charge était laissée à la discrétion de l’investigateur, bien que l’utilisation du cathéter ait été recommandée. enlevé dans les cas de CR-BSI due à CoNS, l’investigateur avait la possibilité de traiter avec une dose unique de dalbavancine ou des jours de traitement par vancomycine. Chaque fois que possible, des pointes de cathéter ont été envoyées pour la culture.

Catégories d’infection par cathéter

Les infections ont été classées soit en CR-BSI définitif, en CR-BSI probable, en CR-BSI possible, en bactériémie secondaire ou en infection par cathéter. Ces catégories ont été différenciées par la rigueur de la collecte des échantillons cliniques; méthode de culture et résultats subséquents, y compris concordance et temps-positivité; Un diagnostic de CR-BSI définitif a nécessité l’identification d’une espèce bactérienne identique ou, dans le cas de CoNS, d’un isolat clonale unique provenant à la fois du cathéter et du sang percutané. des échantillons obtenus l’un par rapport à l’autre, ainsi qu’une différence de -h pour le temps de positivité pour des échantillons de sang prélevés centralement par rapport à des échantillons de sang périphérique; une concentration ⩾ de la bactérie de l’échantillon de sang central, par rapport à l’échantillon de sang périphérique; ou culture cathéter positif ou culture concentrée CR-BSI probable a été diagnostiqué si le cathéter n’a pas été cultivé mais ⩾ l’hémoculture périphérique était positive pour S aureus ou ⩾ hémocultures ont donné des espèces identiques, avec ⩾ échantillon obtenu à partir d’un site périphérique et pas d’autre source apparente pour la bactériémie Le CR-BSI possible était le diagnostic présumé lorsque les milieux de culture ne donnaient pas de bactéries CoNS identiques ou s’il y avait des & lt; Cultures positives pour un pathogène non staphylococcique Les patients ont été classés avec une bactériémie secondaire si une bactériémie a été identifiée comme étant associée à une source autre que le cathéter central. CR-I était le diagnostic réservé à tous les patients enrôlés empiriquement avec des résultats de culture négatifs. le diagnostic de CR-I, d’un éventuel CR-BSI ou d’une bactériémie secondaire ont été exclus de la population microITT en intention de traiter confirmée microbiologiquement, mais ont été inclus dans l’analyse de sécurité

Analyses statistiques

Populations étudiées Tous les patients ayant reçu ⩾ dose du médicament à l’étude constituaient la population en intention de traiter et ont été évalués pour leur innocuité. La population de microITT comprenait des patients infectés par un agent pathogène gram positif défini au protocole et recevant ⩾ dose de l’étude La population évaluable était le sous-groupe de la population de microITT qui adhérait au protocole de traitement et ne présentait aucun état pathologique qui excluait une évaluation clinique précise ou un résultat clinique de bactériémies indéterminées. Le paramètre principal était la réponse globale, c.-à-d. Les évaluations secondaires des résultats des populations évaluables et microITT ont été effectuées aux visites EOT et TOC. Le succès clinique a été défini comme la résolution des signes et symptômes de CR-BSI tels que qu’aucun traitement antibactérien supplémentaire n’était justifié l L’échec était défini comme la persistance de signes et de symptômes locaux ou systémiques d’infection liée à un cathéter, telle qu’une antibiothérapie continue était indiquée, un décès considéré comme lié au CR-BSI, ou des situations dans lesquelles une évaluation clinique définitive ne pouvait être réalisée autres facteurs, tels que l’absence de données de suivi Les réponses microbiologiques de l’éradication ou de l’éradication présumée de l’organisme ont été considérées comme des résultats probants dans l’analyse primaire Tous les patients, peu importe s’ils étaient évaluables, ont eu un succès ou un échec clinique évalué par l’investigateur. le patient était évaluable a été déterminé de façon centralisée par le promoteur avec l’utilisation de critères définis prospectivement Évaluation de sécurité Toutes les analyses de sécurité ont été effectuées dans la population ITT Les événements indésirables ont été normalisés et les événements indésirables ont été classés comme légers, modérés, graves ou potentiellement mortels. étaient ceux définis dans le protocole d’étude pour l’évaluation clinique et l’identification des changements dans les signes vitaux et les changements pertinents dans la chimie sérique ou les valeurs hématologiques, aussi bien que les changements depuis la ligne de base notés par l’électrocardiographie

Résultats

Population étudiée Soixante-quinze patients ont été randomisés pour recevoir le traitement. Des patients randomisés dans le groupe de traitement quotidien ne sont pas inclus dans l’analyse d’efficacité. Les caractéristiques démographiques pertinentes des patients enrôlés sont présentées dans le tableau. Les différences numériques entre les populations microITT et évaluables dans les deux groupes de traitement étaient en grande partie attribuables à la réception d’un traitement antibactérien concomitant interdit au cours de l’étude, ce qui a rendu les patients inappréciables. les patients de chaque groupe ont eu besoin de soins aux soins intensifs à un moment ou à un autre au cours de la période d’étude. Les cathéters à antibiotiques ou antiseptiques étaient plus fréquents dans le groupe vancomycine que dans le groupe dalbavancine% vs%, respectivement. un appareil non-tunnelé Nombre de les cathéters ont été retirés ou remplacés dans les deux groupes de traitement Trois cathéters, tous dans le groupe dalbavancine, ont été changés sur un fil guide

Tableau View largeTélécharger les populations et les caractéristiques démographiques des sujets recevant soit de la dalbavancine, soit de la vancomycine pour le traitement des infections sanguines liées aux cathéters CR-BSITable View largeTélécharger les populations étudiées et les caractéristiques démographiques des sujets recevant la dalbavancine ou la vancomycine pour le traitement des infections sanguines liées aux cathéters Microbiologie CR-BSIBaseline Les pathogènes de référence, présentés dans le tableau, ont été répartis uniformément entre les différents groupes étudiés. Les agents pathogènes les plus fréquemment identifiés étaient le CoNS, suivi de S. aureus MRSA était plus fréquemment rencontré chez les isolats du groupe vancomycine que dans le groupe dalbavancine. des pathogènes de référence était similaire dans les populations évaluables

Diapositives au départ pour la population en intention de traiter microbiologiquement confirméeTable View largeTélécharger slideIsolates au départ pour la population en intention de traiter confirmée par microbiologieEfficacité Taux de succès global pour la population d’efficacité primaire, à savoir la population de microITT pour les patients traités par la dalbavancine était de%, comparé à% pour les patients traités par vancomycine. Le traitement par dalbavancine était statistiquement supérieur au traitement par vancomycine P & lt; Le traitement par Dalbavancin a été associé à un plus grand succès à la visite du COT, indépendamment de la catégorie d’infection liée au cathéter ou de l’état du cathéter au départ. Les deux bras de traitement ont été plus efficaces si le cathéter a été retiré que si a été conservé au départ Chez EOT, la plupart des patients dans les deux bras de traitement ont démontré une résolution des signes et des symptômes locaux d’infection du site du cathéter

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse clinique et microbiologique des sujets recevant soit de la dalbavancine, soit de la vancomycine pour le traitement des infections sanguines liées aux cathétersTable View largeTélécharger les diapositivesTarifs de réponse cliniques et microbiologiques des sujets recevant soit de la dalbavancine, soit de la vancomycine pour le traitement des bactériémies Les résultats de l’analyse des résultats secondaires pour les patients cliniquement évaluables aux évaluations EOT et TOC étaient en accord avec ceux documentés pour la population microITT, favorisant la dalbavancine en termes de succès clinique et microbiologique global. évaluation primaire de l’efficacité car la variable dépendante a été réalisée avec l’utilisation de la régression logistique L’analyse de régression logistique a été utilisée pour explorer les associations possibles entre le paramètre d’efficacité primaire, la réponse globale pour le microITT po Les variables exploratoires analysées comprenaient le groupe de traitement, le type de cathéter veineux central, le pathogène de référence, le CMI de base et le statut du cathéter au départ. La meilleure méthode de sélection des sous-groupes a été utilisée pour construire le modèle. modèle était celui dans lequel le groupe de traitement était la seule variable exploratoire Il y avait une association significative entre le groupe de traitement et le taux de réussite global P = Aucune des autres variables exploratoires évaluées ne présentait d’association significative avec le succès global à TOCSafety. ont été bien tolérés Les événements indésirables ont été signalés par les patients; le nombre de patients dans chaque groupe qui ont rapporté ⩾ événement indésirable était similaire La plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère ou modérée Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe dalbavancine considérés comme étant liés au traitement étaient la candidose buccale, la diarrhée, la constipation et réponse fébrile; Dans le groupe traité par la vancomycine, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés étaient: candidose buccale, selles molles, infections fongiques cutanées, infections fongiques vaginales, insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale. Aucun effet indésirable n’a entraîné l’abandon du traitement par la dalbavancine ou son retrait. l’étude Les événements indésirables les plus fréquents sont présentés dans le tableau

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveAnnuler les événements signalés par & gt; étudier les sujets de la population en intention de traiter recevant de la dalbavancine ou de la vancomycine pour le traitement d’une infection de la circulation sanguine liée à un cathéterTable View largeTélécharger la diapositiveAffets indésirables rapportés par & gt; étude des sujets de la population en intention de traiter recevant soit de la dalbavancine soit de la vancomycine pour le traitement de la circulation sanguine liée au cathéterTrois patients traités par la vancomycine ont présenté des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement, des événements indésirables entraînant le retrait de l’étude. a présenté un événement indésirable grave lié à une insuffisance rénale aiguë qui était possiblement lié au traitement par la vancomycine; Il n’y a eu aucun effet indésirable grave dans le groupe de traitement par la dalbavancine considéré comme lié au médicament étudié. Cinq patients sont décédés au cours de l’étude; aucun décès n’a été associé à l’utilisation des médicaments de l’étude Le nombre de patients présentant des changements cliniquement significatifs par rapport aux valeurs hématologiques et à la chimie sérique était faible et similaire entre les bras de traitement, et peu d’anomalies biologiques ont été rapportées comme effets indésirables

Discussion

L’ion-dalbavancine, administrée en dose initiale de -mg suivie d’une seconde perfusion de mg, a atteint un taux de réussite global significativement plus élevé. Dalbavancine a également montré des taux de réponse plus élevés que la vancomycine lorsqu’elle était stratifiée selon la stratégie de retrait ou de remplacement du cathéter. et des doses totales plus faibles dans le traitement des infections bactériennes graves sont des avantages potentiels importants de la dalbavancine. L’étude actuelle a recruté une cohorte représentative de patients dont l’évolution clinique était compliquée par des signes évocateurs de CR-BSI nosocomiale. L’épidémiologie des pathogènes à Gram positif CoNS dans cette étude était compatible avec celle généralement observée pour CR-BSI Dans cette étude, l’efficacité clinique est cohérente avec les propriétés pharmacocinétiques de la dalbavancine qui soutiennent le maintien des concentrations de médicaments thérapeutiques au cours d’une semaine Utilisation d’un intervalle prolongé à la visite TOC est approprié d’enquêter pour moi tard séquelles tastatiques de la bactériémie à S aureus , comme les abcès, les emboles septiques, l’endocardite et l’ostéomyélite Les évaluations du COT ont systématiquement favorisé la dalbavancine par rapport à la vancomycine dans toutes les populations d’efficacité. À plusieurs facteurs Premièrement, plusieurs études ont suggéré que l’activité clinique antistaphylococcique de la vancomycine est inférieure à celle des pénicillines antistaphylococciques semi-synthétiques, en particulier dans le traitement des infections profondes à S aureus, comme l’endocardite Deuxièmement, la vancomycine Cette activité limitée de la vancomycine dans le biofilm pourrait être pertinente, en particulier chez les patients dont les cathéters n’ont pas été enlevés. L’activité dans le biofilm n’a pas été étudiée par rapport à la dalbavancine, bien que l’activité de la vancomycine soit limitée. les concentrations plasmatiques maximales de dalbavancine sont significatives nettement plus élevé que ceux de la vancomycine , ce qui pourrait contribuer à une meilleure pénétration dans un biofilm. De plus, la dalbavancine est un lipoglycopeptide, et la chaîne latérale lipophile pourrait contribuer à une meilleure pénétration; Cette étude présente plusieurs limites potentielles. La conception de l’étude en ouvert peut conduire à des biais dans les évaluations subjectives de l’investigateur, bien que les micro-évaluations, basées sur les résultats de la culture, soient objectives Bien que CR-BSI soit un l’entité clinique communément rencontrée, l’identification des patients avec CR-BSI qui étaient éligibles pour l’étude c.-à-d., ceux sans conditions confusionnelles ou traitements était extrêmement difficile Le t de dalbavancin, comparé à celui de vancomycin, pourrait affecter l’évaluation d’efficacité. en tenir compte lors de la planification des évaluations de l’efficacité Enfin, en raison de la petite taille de l’étude, les inférences statistiques sur les résultats sont limitées. La dalbavancine a été bien tolérée et aucun événement indésirable n’a entraîné son arrêt. été rapporté pour dalbavancin dans le traitement des infections de la peau et de la structure de la peau Les infections nosocomiales entraînent une hospitalisation prolongée et des augmentations importantes des coûts Les coûts totaux du traitement antibiotique intraveineux comprennent les frais d’acquisition, les coûts associés aux matériaux jetables et les frais généraux. l’administration de chaque dose d’antibiothérapie intraveineuse quotidienne représente% du total des coûts quotidiens de l’antibiothérapie et peut donc dépasser le coût total de l’acquisition de médicaments Les autres dépenses comprennent les coûts des soins infirmiers et de l’intervention des médecins, ainsi que les coûts indirects. La demi-vie prolongée de la dalbavancine peut faciliter la réduction des traitements à forte intensité de ressources en milieu hospitalier et promouvoir le traitement ambulatoire ou spécialisé des bactériémies à S aureus et de leurs conséquences, qui nécessitent actuellement un suivi médical. prol En outre, une administration hebdomadaire de dalbavancine peut réduire le besoin de dispositifs à demeure chez les patients atteints de bactériémie liée à un cathéter, pour qui le traitement implique généralement une administration quotidienne d’antibiotiques parentérauxDalbavancine est un nouvel antibiotique glycopeptidique avec un schéma posologique unique et une efficacité démontrée Dans le cadre de cette étude, des doses de dalbavancine administrées à une semaine d’intervalle ont démontré des taux d’efficacité supérieurs à ceux obtenus avec la vancomycine administrée deux fois par jour par voie parentérale. Ceci suggère des avantages en termes de coût du traitement et de traitement. peut offrir une flexibilité inestimable dans la mise en œuvre d’approches innovantes pour le traitement antibiotique des patients adultes atteints de bactériémie

Remerciements

Soutien financier Vicuron Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels BG, TH et ES sont des employés de Vicuron Pharmaceuticals RD a reçu une subvention de recherche et des honoraires de consultant de Vicuron Pharmaceuticals IR a reçu une subvention de recherche et des honoraires de consultant de Vicuron Pharmaceuticals. |

Application de l’amplification basée sur la séquence d’acide nucléique pour le diagnostic et la surveillance de l’évolution clinique de l’aspergillose invasive chez les patients atteints de maladies hématologiques