Essai randomisé, contrôlé par placebo parallèle de la primaquine pour la prophylaxie du paludisme en Papouasie, Indonésie

Essai randomisé, contrôlé par placebo parallèle de la primaquine pour la prophylaxie du paludisme en Papouasie, Indonésie

Le paludisme provoque la maladie ou la mort chez les voyageurs non protégés La primaquine prévient le paludisme en s’attaquant aux parasites du stade hépatique, une propriété qui le distingue de la plupart des chimioprophylactiques et qui prévient le paludisme causé par Plasmodium falciparum et P vivax pendant des semaines. En comparaison, des sujets prenant un placebo dans un essai parallèle sont devenus parasitémiques. L’efficacité protectrice de la primaquine contre le paludisme était de%% intervalle de confiance [IC]% -%; contre P. falciparum, il était%% CI% -%, et>% pour P. vivax% CI>% -% La primaquine était aussi bien tolérée que le placebo. Une méthémoglobinémie légère signifiait% de retour à la normale en quelques semaines La chimie sanguine et les paramètres hématologiques évidence de toxicité Une bonne innocuité, tolérance et efficacité, ainsi que des avantages clés en termes de posologie, font de la primaquine un excellent médicament pour prévenir le paludisme chez les voyageurs non-gestationnels, normaux avec le GPD.

Une réapparition mondiale de l’incidence et de l’étendue du paludisme, associée à une sensibilité accrue aux médicaments, augmente considérablement les risques pour les voyageurs Les médicaments disponibles pour prévenir le paludisme comprennent la chloroquine, la chloroquine ou l’atovaquone plus le proguanil, la méfloquine et la doxycycline. La résistance à la méfloquine survient dans certaines parties de l’Asie du Sud-Est, et certains voyageurs la tolèrent mal Les femmes enceintes ou les jeunes enfants ne peuvent pas utiliser la doxycycline, et elle peut être mal tolérée Atovaquone plus proguanil Résistance, contre-indications ou limites de tolérance médiocres choix pour les prestataires de soins de santé aidant les voyageurs à risque Une mauvaise observance des récits de prophylaxie suppressive après exposition pour de nombreux cas de paludisme chez les voyageurs Voyageurs avec une brève exposition , une semaine ou moins, peut être particulièrement improbable à se conformerMalarone preve Plasmodium falciparum avec seulement quelques jours après l’exposition en tuant les parasites au stade hépatique ie par prophylaxie causale Les premiers essais cliniques de la primaquine , étant le seul médicament recommandé contre les rechutes du paludisme, ont démontré une activité prophylactique contre P. falciparum et P. La primaquine n’a pas été développée comme chimioprophylaxie. La prédisposition quasi universelle des plasmodiums à la chloroquine hebdomadaire pendant la s, et la mauvaise tolérance perçue et la toxicité de la primaquine ont éclipsé les avantages attrayants de la primaquine pour la prophylaxie. Nous avons rapporté les résultats d’essais cliniques chez des personnes exposées à l’infection en Indonésie et au Kenya Ces essais ont montré une bonne tolérance, innocuité et efficacité d’un régime quotidien adulte de -mg ou de mg par jour pour les enfants Soto et al. découvertes chez des soldats colombiens Une étude des voyageurs israéliens par Schwartz et Regev-Yochay a confirmé l’efficacité du régime par rapport à la méfloquine ou à la doxycycline Le présent rapport décrit un essai de primaquine pour la prévention du paludisme chez des personnes sans immunité clinique qui vivent en Papouasie

Sujets et méthodes

étaient des chimies sanguines Kodak VITROS DTII On a demandé aux femmes en âge de procréer de fournir un échantillon d’urine pour les tests de grossesse en analysant la gonadotrophine chorionique humaine HCG; Abbott Laboratories Un total de volontaires ont été testés, et ont été inscrits pour traitement contre les stades sanguins et hépatiques du parasite ci-après dénommé « cure radicale » Plans de quitter la zone d’étude, histoire de résidence récente dans une zone endémique, ou réticence fournir le consentement à participer constituait les raisons les plus courantes d’exclusion%,%, et% d’exclusions, respectivementRadical treatment Les sujets ont reçu la thérapie curative radicale directement observée, signature-affirmée avec des comprimés d’atovaquone-proguanil combinant mg ​​atovaquone mg chlorhydrate de proguanil; Malarone; GlaxoSmithKline et primaquine phosphate Sanofi-Winthrop La guérison se composait de doses quotidiennes uniques de comprimés d’atovaquone-proguanil jours, et, suivie par des doses quotidiennes uniques de mg de comprimés de base de primaquine sur jours -Randomization Un total de sujets guéri guérison radicale avec une conformité adéquate : oublié aucune dose; manqué une seule dose de primaquine; doses oubliées de primaquine; Le service de statistiques cliniques de Glaxo Wellcome USA a généré un code de randomisation attribuant des numéros séquentiels à l’inclusion dans un essai parallèle en double aveugle, contrôlé par placebo, de l’atovaquone-proguanil pour le traitement de la primaquine. La prophylaxie ou l’exclusion de cet essai dans un rapport Les sujets randomisés à l’exclusion ont eu la possibilité d’entrer dans l’essai ouvert de prophylaxie à la primaquine et tous ont accepté le consentement éclairé spécifique à cette étude et ont commencé la prophylaxie le jour suivant. Sanofi-Winthrop Le médicament a été distribué quotidiennement aux agents de santé Chaque agent de santé a été affecté – sujets et chargés de visiter leur domicile chaque matin pour administrer le médicament avec le repas du matin Un paquet de biscuits a été fourni avec chaque dose mg de base de primaquine en une seule dose quotidienne L’agent de santé et le sujet ont vérifié la conformité par des signatures sur une carte de dosage À la fin de chaque journée, les superviseurs vérifiaient la signature des fiches de dosage et confirmaient l’accord en signant une fiche signalétique. Fièvre, frissons, nausées, vomissements ou malaise: examen de la pellicule sanguine immédiatement. Des frottis sanguins de routine ont été recueillis une fois par semaine, indépendamment des symptômes effet. Les femmes en âge de procréer ont donné un échantillon d’urine pour un test HCG mensuel. un échantillon de sang veineux pour les paramètres hématologiques et chimiques sanguins à des semaines et de la prophylaxie Points de prophylaxie a continué pendant des semaines ou jusqu’à ce qu’un sujet ait un film sanguin positif pour plasmodia Les microscopistes d’étude ont été examinés et certifiés pour être sensibles et% spécifiques dans le diagnostic de un ensemble de lames contenant des frottis sanguins négatifs ou positifs confirmés vérifiés par un expert en microscopie s, chacun avec & gt; Années d’expérience Les microscopistes étudient les champs oculaires de films épais colorés au Giemsa grossis à × par microscopie optique à immersion d’huile standard Un deuxième microscopiste a confirmé des films sanguins positifs Un troisième microscopiste expert a statué sur des lectures discordantes La densité parasitémique a été calculée comme parasites par WBC dans le film épais × WBCs / μL de sang total Les sujets positifs pour les plasmodies ont reçu de l’atovaquone-proguanil selon la cure radicale et ont été retirés de l’étude après confirmation de la réussite du traitement avec des jours de suivi. Sujets manquants & gt; les doses de primaquine sur une période d’une journée ont été considérées comme non conformes et ont été retirées de l’étude. Sujets quittant le site de l’étude pour & lt; jours a pris le long d’un paquet de voyage contenant de la primaquine quotidienne et une carte de signature Voyage pour & gt; Les patients ayant suivi des semaines de traitement prophylactique ont été suivis pendant des semaines. Des échantillons de sang ont été prélevés à des semaines et des semaines. Un échantillon de sang périphérique a été prélevé sur des sujets le dernier jour de la prophylaxie à la primaquine ou au placebo. puis quotidienne pendant des jours Nous avons mesuré les niveaux d’hémoglobine totale, oxyhémoglobine et méthémoglobine à partir de ces échantillons, en utilisant un co-oxymètre OSM, Radiometer Copenhagen dans le min de collectionStatistical analyses Le critère principal de l’étude était la parasitémie L’efficacité protectrice a été définie comme – / incidence densityplacebo × Les événements indésirables ont été rapportés comme la densité d’incidence ou le nombre d’événements par personne-temps de suivi Les différences de moyennes ont été évaluées en utilisant le test t de Student apparié ou non apparié, ou Mantel Haenszel test P values ​​& lt; ont été considérés comme significatifs Les analyses ont été réalisées en utilisant la version SPSS; Version SPSS et Epi Info; Centres pour le Contrôle et la Prévention des catastrophes

Résultats

Quinze pour cent des sujets prenant de la primaquine et un% du groupe placebo se sont retirés de l’étude avant d’atteindre un point final La semaine de retrait du groupe primaquine variait de à la médiane, semaine Les sujets ont présenté un risque de tolérance, de toxicité et estimations de l’efficacité jusqu’au point de retrait Les raisons invoquées pour abandonner les sujets comprenaient le retrait du consentement et le non-respect du protocole Un des sujets non conformes a quitté le site de l’étude pour & gt; Il a développé P falciparum à son retour L’autre médicament manqué plus de deux fois par semaine Aucun sujet n’a cité les événements indésirables comme base de retrait Le pourcentage de décrochage excluant le paludisme était similaire au taux de% parmi les sujets recevant le placebo P =; En excluant les sujets abandonnés, des doses ont été prévues et% ont été livrés

Tableau View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques démographiques des patients dans les groupes d’étudeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques des patients dans les groupes d’étudeTolérabilité Aucun événement indésirable n’a entraîné le retrait de l’étude, et aucun événement indésirable grave n’est survenu Tableau énumère les événements indésirables les plus fréquents Les seuls événements indésirables présentant un risque relatif statistiquement significatif primaquine par rapport au placebo parallèle; P & lt; étaient maux de tête RR =, toux RR =, et mal de gorge RR = RR & lt; indique un risque moindre dans le groupe primaquine Parmi les autres événements indésirables, aucun RR n’était significatif Parmi toutes les classifications d’événements indésirables évaluées avec un total de plaintes enregistrées, le RR dans le groupe primaquine était% CI -; P =

TableauHistoire de la prophylaxie par la primaquineTableau de la primaquine par jourProduits hématologiques Aucun résultat du test hématologique n’a motivé le retrait de l’étude chez les sujets prenant un traitement prophylactique. Tableau résumant les tests hématologiques des sujets prenant de la primaquine avant la guérison radicale, et La différence entre certaines valeurs était statistiquement significative: numération lymphocytaire totale moyenne,% lymphocytes et monocytes moyens,% granulocytes et nombre total de GB. Aucune différence n’a été considérée cliniquement significative, et toutes les autres comparaisons n’ont montré aucune autre différence statistiquement significative. il en allait de même pour les sujets recevant le placebo, à l’exception de différences statistiquement significatives avec le taux moyen d’hématocrite%, le nombre total de lymphocytes monocytes, le nombre total de globules blancs et la numération plaquettaire dans la comparaison statistique de ces paramètres entre pri maquine et placebo au départ, semaine et semaine, des différences significatives sont apparues entre les monocytes totaux moyens des lymphocytes, et plaquettes totales moyennes Aucune différence n’a été considérée cliniquement significative

Diapositive de tests hématologiques moyenne ± écart-type chez les sujets prenant de la primaquine ou un placebo parallèle View largeTéléchargement de diapositives de tests hématologiques moyenne ± écart-type chez les sujets prenant de la primaquine ou un placebo Paramètres de la chimie sanguine Aucun résultat du test de chimie sanguine Parmi les différences significatives par rapport à la semaine et à la semaine dans le sodium moyen, le potassium, l’albumine, et la créatinine, aucun n’a semblé cliniquement significatif. La même chose était vraie pour le placebo Toutes les autres comparaisons entre les moyennes à l’inclusion et à la semaine et pour la primaquine ou le placebo n’étaient pas significatives. Les valeurs de P variaient de à Comparaisons entre la primaquine et le placebo appariées au départ, à la semaine et à la semaine. statistiquement différences significatives, sauf entre une minorité de distinctions cliniquement insignifiantes pour le sodium et la bilirubine

Vue de la table largeDiagnostic des analyses de chimie sanguine ± SD chez les sujets prenant de la primaquine ou un placebo parallèle View largeTélécharger la diapositiveTarifs des tests de chimie sanguine moyenne ± écart-type chez les sujets prenant de la primaquine ou un placeboMéthémoglobinémie parallèle Aucun sujet ne se plaignait de symptômes attribuables à la méthémoglobinémie au cours du traitement radical. La figure montre des mesures moyennes du total, de l’oxyhémoglobine et de la méthémoglobine chez des sujets prenant de la primaquine au dernier jour de la prophylaxie. Le graphique révèle des taux essentiellement normaux de total et d’oxyhémoglobine pendant les jours de mesure et une légère méthémoglobinémie n’excédant pas% le dernier jour de la prophylaxie se résorbant par jour Au jour, la méthémoglobinémie moyenne chez les sujets était de%, ne dépassant pas% La plus forte méthémoglobine parmi tous les sujets était de% le dernier jour de la prophylaxie

Figure Vue grandDownload slideMes niveaux d’hémoglobine totale Hgb g / dL [•], oxyhémoglobine HgbO g / dL [◯] et méthémoglobine metHgb; % du total Hgb [×] parmi une médiane de mesures par plage de points de données, – Les barres indiquent les limites de confiance en% pour Hgb total et HbgO moyen et la moyenne% metHgb avec la gamme supérieure montrée dans la barre. dL [•], oxyhémoglobine HgbO g / dL [◯] et méthémoglobine métHgb; % du total Hgb [×] parmi une médiane de mesures par plage de points de données, – Les barres indiquent les limites de confiance en% pour Hgb total et HbgO moyen et la moyenne% metHgb avec la plage supérieure montrée dans le barEfficacy Table résume les infections par plasmodies chez les sujets de l’étude. d’infections survenues chez des sujets sous placebo, par P falciparum et par P vivax Deux sujets ont eu des infections mixtes par P falciparum et P vivax, et chaque infection comptée parmi les autres de la même espèce Deux infections par P. falciparum sont survenues chez des sujets conformes recevant une prophylaxie à la primaquine. L’efficacité contre P falciparum a été estimée à%% IC% -% Aucune infection par P vivax n’est survenue chez les sujets recevant la primaquine L’efficacité protectrice de P vivax,>%% IC>% – a supposé une seule infection L’efficacité protectrice contre les plasmodies des deux espèces était%% IC% -%

Tableau View largeTélécharger la lameProtection efficace de mg de primaquine administrée quotidiennement pendant des semainesTable View largeTélécharger la lameProtection efficace de mg de primaquine administrée quotidiennement pendant des semaines Aucune preuve de parasitémie de rebond n’apparaissant chez les sujets ayant terminé les semaines de primaquine Postprophylaxis suivi pendant des semaines a révélé parasitémie P falciparum pendant semaine parmi le risque dans le groupe primaquine Ce n’était pas significativement différent de la parasitémie postprophylaxie survenant chez les sujets ayant terminé placeboIllness le jour de la parasitémie documenté le statut non immunisé des sujets de l’étude Parmi les sujets atteints de paludisme prouvée par diapositives,% avaient la fièvre température axillaire documentée & gt ; ̊C, et% se plaignaient de fièvre, de froid, de mal de tête, de nausée, de vomissement, de myalgie ou de malaise

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveL’alliance avec le paludisme prouvée par la lame

Discussion

les plaintes d’événements indésirables moins souvent que les sujets dans un groupe placebo parallèle RR =; % CI -; La plupart des paramètres hématologiques et chimiques sanguins avant prophylaxie étaient indiscernables de ceux mesurés après ou semaines. Les quelques différences notées étaient entre les moyennes dans les limites normales et la méthémoglobinémie légère le dernier jour de la prophylaxie résolue en quelques jours. Le risque de méthémoglobinémie n’a pas augmenté avec la durée du traitement. Les taux de méthémoglobine observés dans cette étude ne se rapprochaient pas du% -% considéré le seuil à partir duquel des symptômes tels que dyspnée ou nausée surviennent Contrairement aux rapports souvent cités , la primaquine ne causait pas plus de maux d’estomac que le placebo. Nous attribuions cela à l’administration de médicaments avec de l’argile. même maux d’estomac sévères avec des doses extraordinaires de primaquine & lt; mg par administration avec nourritureL’efficacité protectrice de mg de primaquine par jour contre une infection par plasmodium était de%% CI% -% Un essai antérieur chez des sujets pendant des semaines dans la même région montrait% efficacité% CI% -% Soto et al % efficacité protectrice% CI% -% contre l’infection des soldats colombiens pendant des semaines Weiss et al ont évalué mg par jour chez les enfants kenyans et mesuré une efficacité protectrice contre P falciparum de%% IC% -% Essais cliniques randomisés contrôlés par placebo de la primaquine quotidienne chez les sujets vivant en Asie du Sud-Est, en Amérique du Sud et en Afrique démontrent une excellente efficacité protectrice Corroboration des essais précédents par nos résultats confirme l’excellente efficacité protectrice et la bonne tolérance et la tolérance de la primaquine pour prévenir P falciparum et P vivax chez les voyageurs. et Regev-Yochay ont rapporté une efficacité supérieure du régime quotidien de primaquine en mg par rapport à la méfloquine ou à la doxycycline en tra Les données disponibles démontrent la nécessité de mg par jour comme dose adulte pour une bonne efficacité protectrice Lorsque Arnold et al ont essayé une dose quotidienne de mg contre provocation par P vivax, l’efficacité protectrice était% de sujets protégés par rapport à% de protégés par mg par jour Lorsqu’ils ont administré une dose unique de mg le jour suivant l’épreuve avec P falciparum, l’efficacité protectrice était de% de protection contre% de protection pour la dose unique de mg Lorsque Powell et al ont provoqué des doses quotidiennes de primaquine, aucune est devenu parasitémique; Lorsque nous avons évalué un régime -mg un jour sur deux en Indonésie n =, l’efficacité protectrice était juste de%% CI% -% contre P falciparum Un régime de jour similaire similaire évalué par Weiss et al. La primaquine améliore significativement l’éventail des options chimioprophylactiques pour prévenir le paludisme chez les voyageurs Le principal avantage par rapport aux prophylactiques suppressives actuellement disponibles tels que la méfloquine ou la doxycycline est l’absence de nécessité de semaines de traitement. prophylaxie post-exposition Les voyageurs ne respectent souvent pas un régime posologique prolongé Cela peut être particulièrement le cas des voyageurs qui ont été exposés brièvement au risque d’infection. Les voyageurs exposés à un risque d’infection de quelques jours peuvent ne pas accepter et se conformer à un régime de semaines de dosage après l’exposition Primaquine offre à ces voyageurs un dosage Enfin, un régime de chargement de primaquine n’est pas nécessaire La limite sûre de la durée de la prophylaxie par la primaquine n’a pas été fermement établie Les essais randomisés de la primaquine quotidienne pour la prophylaxie ont duré de plusieurs semaines [ -] Aucune plainte n’est devenue plus fréquente à mesure que la dose cumulative augmentait La méthémoglobinémie n’augmente pas après le nombre de semaines de la dose quotidienne par rapport au traitement standard Sauf pour les sujets prenant de la primaquine pendant des semaines, toutes les autres études En résumé, un régime quotidien adulte de primaquine administré par voie orale à des adultes a fourni une prophylaxie bien tolérée, sûre et efficace contre P falciparum et P vivax pendant des semaines chez les personnes non immunisées. vivant en Papouasie endémique Les résultats corroborent les essais dans une région voisine, en Amérique du Sud mésoendémique, La primaquine ne doit pas être utilisée par les femmes enceintes, en raison du la prophylaxie ne devrait suivre que la vérification en laboratoire d’un phénotype normal du GPD

L’équipe de Namru- Clinical Trials

Les membres de l’équipe NAMRU-Essais cliniques sont: Dr Max Sabandar, Dr Nashar Musulman, Dr Helena Picarima, Dr John Sisson, Dr Purnomo Prodjodipuro, Dr Iqbal Elyazar, Dr Sofyan Masbar, Dr Awalludin Sutamihardja, Dr Suradi, Dr Faisal Rusjdi Siti Nurleila, M. Suprianto, M. Ferryanto C Sanggamele, M. Frenky Ahmad Mantow, M. Sunardi, M. George Warikar, M. Jeffery Manalu, M. Tiot Karubuy, Mme Rosyelinda Tanjung, M. Ata Naiun, Mme Nurjaya Kadir, Mme Liliana Imbenay et M. Fabianus Giay

Remerciements

Ce travail a été rendu possible par le soutien de GlaxoWellcome maintenant GlaxoSmithKline, en particulier le Dr Jeffery Chulay et Mme Gerri Miller Research Triangle Park, en Caroline du Nord L’activité de développement de matériel médical de l’armée américaine USAMMDA; Ft Detrick, Maryland a activement soutenu ce procès avec une assistance légale et réglementaire, en particulier le lieutenant-colonel Roy Prescott et le major Ann Altman. Nous sommes également redevables à Sanofi-Winthrop New York, pour avoir fourni de la primaquine et pour fournir la licence Investigational NewDrug de USAAMMDA. expriment également notre gratitude à de nombreux fonctionnaires du Ministère de la Santé de la République d’Indonésie pour leur soutien actif et leur travail en faveur de cet effort, en particulier les Drs Sumarijati, Sri Astuti et Ingerani du Centre national de recherche en santé de Jakarta; Esther Ayomi et Willy Kalalo, à Jayapura L’observateur médical de cette étude, le Dr Narain Punjabi, à Jakarta, a bien servi les intérêts des sujets de recherche, et pour cela nous lui sommes redevables. Les auteurs remercient chaleureusement le travail de Hospitalman First Class Bing Deperalta, US Navy, dont les efforts extraordinaires au laboratoire du site et ailleurs ont permis l’exécution réussie de ce travail Enfin, nous exp ressentez la plus profonde gratitude envers les peuples de SP, SP et SP, pour nous avoir permis d’entrer dans leurs villages et leurs maisons et de participer à ce projet avec les motivations humanitaires les plus élevées