Essais cliniques de thérapies immunomodulatrices dans les cas de septicémie sévère et de choc septique

Essais cliniques de thérapies immunomodulatrices dans les cas de septicémie sévère et de choc septique

La septicémie demeure l’une des principales causes de mortalité chez les patients gravement malades Un meilleur aperçu des complexités de ce processus pathologique a permis de cibler divers aspects de la réponse inflammatoire comme offrant des avantages thérapeutiques potentiels. Des résultats encourageants ont été obtenus ces dernières années. des agents testés ont été montré pour améliorer les taux de mortalité dans de grands essais contrôlés randomisés impliquant des patients atteints de sepsis sévère Dans cet article, nous discutons des résultats positifs et négatifs des essais dans ce domaine; certaines des raisons possibles des résultats négatifs sont examinées, et des orientations pour l’avenir sont suggérées

Les dernières années ont vu de vastes recherches sur la pathogenèse du sepsis, dont les résultats ont conduit au développement de stratégies thérapeutiques potentielles, et plusieurs agents ont maintenant montré qu’ils réduisaient les taux de mortalité dans de grands essais cliniques prospectifs randomisés. examen, nous allons nous concentrer sur les stratégies immunomodulatrices qui ont été testées cliniquement Nous allons séparer les différentes interventions en groupes, bien qu’en réalité, ces groupes puissent bien se chevaucher, et il est peu probable que, pour un l’agent sera efficace pour tous les patients – ou même pour le même patient en tout temps Une combinaison de stratégies – un «cocktail» – produira plus probablement des résultats définitifs

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Interventions d’antitoxine

De nombreux composants de bactéries, virus et champignons, y compris les endotoxines, les peptidoglycanes, les acides lipoteichoïques et les exotoxines, sont capables de déclencher la réponse inflammatoire De ces composants, les effets des endotoxines ont été les plus étudiés la thérapie comprenait l’administration de préparations d’immunoglobulines polyclonales non spécifiques , d’anticorps anti-core endotoxiniques qui utilisent des préparations antisérum humaines obtenues après des injections d’Escherichia coli J , d’anticorps murins contre le composant lipide A de l’endotoxine E et Cependant, malgré quelques résultats encourageants des premières études, aucune des stratégies anti-lipides A ne s’est avérée bénéfique dans les ECR de grande taille. D’autres anticorps anti-endotoxines sont cependant évalués dans des essais cliniques préliminaires. Une autre approche a été l’utilisation de la protéine bactéricide / augmentant la perméabilité BPI Cet agent est libéré des neutrophiles activés Les premiers résultats rapportés chez les enfants atteints de sepsis méningococcique ont été encourageants La liaison de la polymyxine B, qui est efficace pour lier l’endotoxine mais toxique lorsqu’elle est administrée par voie systémique, à une fibre de polystyrène insoluble crée une liaison. un filtre d’hémofiltration qui peut éliminer l’endotoxine plus spécifiquement que les filtres classiques Les résultats de rapports cliniques limités – principalement au Japon, où ce système est déjà utilisé – ont été encourageants Les résultats d’un ECR européen sont actuellement analysés. fichier; Toray Industries; Tokyo Polymyxin B peut également être combiné avec du dextran et perfusé comme un fluide administré par voie intraveineuse , mais les essais cliniques qui ont utilisé cette préparation n’ont pas donné de résultats de résultats très réussis dans le dossier; Novartis; Bâle, Suisse Un autre système extracorporel qui utilise l’albumine pour éliminer les endotoxines est en cours d’étude

Interventions de l’antimédiateur

Les agents antioxydants sont principalement concentrés sur la N-acétylcystéine NAC, un agent qui restaure le potentiel antioxydant cellulaire par plusieurs mécanismes, y compris le réapprovisionnement des réserves intracellulaires de glutathion et d’oxygène réactif piégeur Dans les premières études, le NAC a eu des effets bénéfiques sur l’hémodynamique et l’oxygénation statut ; Cependant, d’autres études n’ont pas réussi à démontrer les effets bénéfiques du traitement par NAC chez les patients atteints de septicémie , de défaillance multiviscérale , ou ARDS Un des principaux systèmes d’élimination des radicaux libres est le sélénium glutathion peroxydase Des taux réduits de sélénium ont été rapportés chez des patients atteints de septicémie et sont associés à des taux accrus de morbidité et de mortalité Une étude pilote a rapporté une amélioration des résultats et une réduction de l’insuffisance rénale aiguë chez les patients septicémiques Au cours du sepsis, des quantités accrues de NO sont produites, et des taux élevés de métabolites du NO chez les patients atteints de septicémie ont été corrélés avec les taux d’endotoxines et avec les scores d’insuffisance organique [ ] Cependant, bien que le blocage de NO synthase NOS restaure la pression sanguine, il abaisse également l’index cardiaque et augmente la résistance vasculaire pulmonaire et systémique tance Les inhibiteurs sélectifs de la NOS qui agissent contre iNOS peuvent être préférables, ce qui permet de conserver les propriétés physiologiques des NOS constitutives Une autre approche du blocage du NO est l’utilisation du bleu de méthylène. le bleu de méthylène inhibe principalement la guanylyl cyclase et a donc été proposé comme inhibiteur sélectif des effets hémodynamiques du NO . Dans de petites études non contrôlées, il a été démontré que des perfusions à court terme de bleu de méthylène augmentaient transitoirement la pression artérielle, la fonction myocardique, La pentoxifylline est un inhibiteur de la phosphodiestérase qui augmente les niveaux intracellulaires d’adénosine monophosphate cyclique et influe sur divers aspects de la réponse immunitaire, y compris l’inhibition de la libération de TNF. Les petits essais cliniques utilisant la pentoxifylline ont donné des résultats contradictoires données concernant les effets sur les résultats Molecule d’adhésion Les molécules d’adhésion, intégrines, molécules d’adhésion intercellulaire, molécules d’adhésion cellulaire vasculaire et E-sélectine sont exprimées sur les surfaces des cellules endothéliales et médient l’interaction de l’endothélium avec les leucocytes, entraînant la libération d’espèces réactives de l’oxygène et de métabolites de l’acide arachidonique. Dans un essai pilote impliquant des patients atteints de choc septique , un anticorps anti-E-sélectine, CY, a été bien toléré, et des effets bénéfiques ont été suggérés sur les organes responsables de la réponse inflammatoire romarin. dysfonctionnement et choc Cependant, une étude récente impliquant des primates a montré qu’un anticorps dirigé contre la sélectine E et S n’avait aucun effet sur la lésion pulmonaire induite par E. coli et diminuait la durée de survie Hémofiltration L’utilisation de diverses techniques d’épuration extracorporelle, y compris l’échange plasmatique, l’hémofiltration et la plasmaphérèse, pour éliminer les toxines et les médiateurs inflammatoires a été Dans les cas de sepsis, des cytokines ont été détectées dans l’ultrafiltrat après hémofiltration , mais cela n’est pas toujours associé à une réduction des taux de cytokines circulantes Des études ont rapporté une augmentation de la pression artérielle avec hémofiltration , mais d’autres n’ont trouvé aucun effet sur l’hémodynamique De nombreuses questions concernant l’utilisation de l’hémofiltration chez les patients restent sans réponse Le type de membrane utilisé est crucial. Différences convectives et adsorbantes des médiateurs inflammatoires L’hémofiltration est relativement non spécifique et élimine les médiateurs pro- et anti-inflammatoires, ainsi que les inhibiteurs naturels des cytokines Comme discuté ci-dessus, la polymyxine B ou le polymyxine B-dextrane est insoluble. la fibre de polystyrène crée une membrane d’hémofiltration qui peut éliminer l’endotoxine plus spécifiquement que les filtres classiques Le volume de filtration peut également être important, car plusieurs études expérimentales ont démontré des effets bénéfiques sur l’hémodynamique et la survie avec des débits élevés [,,], alors que les études à faible débit n’ont pas révélé d’effets bénéfiques Ils sont difficiles à comparer, car ils comprennent des populations hétérogènes, différents types de filtres et des taux d’ultrafiltration variables. Pour évaluer pleinement les effets possibles de l’hémofiltration chez les patients atteints de septicémie, un ECR important est nécessaire, mais cela peut être difficile. effectuer, compte tenu des nombreux régimes d’hémofiltration possibles

Immunostimulation

Immunonutrition L’immunonutrition a suscité un intérêt considérable ces dernières années pour son potentiel à moduler la réponse inflammatoire chez les patients gravement malades Divers suppléments ont été proposés, dont l’arginine, la glutamine, les nucléotides et les acides gras oméga, et des études ont été menées. Différents groupes de patients gravement malades Plusieurs études ont rapporté des taux d’infection réduits chez les patients gravement malades traités avec des aliments immuno-améliorés entériques Traitement par IFN-γ Chez les patients atteints de sepsis, la désactivation des monocytes a été rapportée; la désactivation des monocytes est caractérisée par une réduction de l’expression de l’antigène leucocytaire humain et une capacité réduite à synthétiser des cytokines pro-inflammatoires, et elle est associée à une augmentation du taux de mortalité IFN-γ est un activateur majeur des monocytes. Les essais cliniques qui ont utilisé IFN-γ ont porté sur des patients souffrant de traumatismes majeurs ou de brûlures. Dans un ECR multicentrique impliquant des patients traumatisés présentant un risque élevé d’infection, Polk et al n’ont rapporté aucune différence significative. Dries et al ont rapporté une diminution du nombre de décès liés à l’infection chez les patients traités par IFN-γ dans un ECR impliquant des patients présentant un traumatisme sévère. dans un ECR multicentrique de patients avec des brûlures graves, Wasserman et al ont rapporté que le traitement par IFN ne différait pas significativement du placebo en ce qui concerne les complications infectieuses, G-CSF est une glycoprotéine naturelle qui favorise la production, la maturation et la fonction des neutrophiles, et dans les études sur les animaux, il a été possible de déterminer la durée de séjour à l’hôpital ou dans une unité de soins intensifs. G-CSF est largement utilisé pendant la chimiothérapie chez l’homme pour prévenir la neutropénie et son risque accru d’infection. Les essais cliniques du G-CSF ont donné des résultats contradictoires Dans une étude impliquant des patients brûlés la septicémie liée, la réception du traitement G-CSF a amélioré le résultat , et, dans les patients avec la pneumonie communautaire, il y avait une tendance vers un taux de complication réduit de pneumonie parmi les sujets qui ont reçu G-CSF . patients atteints de pneumonie à pneumocoque Cependant, un essai multicentrique du traitement du G-CSF impliquant La pneumonie et la septicémie n’ont montré aucun changement dans les taux de mortalité, de dysfonctionnement des organes ou de durée de ventilation chez les patients traités, comparativement aux patients recevant le placebo. RK Root, communication personnelle Le moment de l’administration du G-CSF peut être crucial. Un essai de phase multicentrique évaluant l’effet de l’utilisation prophylactique du G-CSF sur l’incidence des infections nosocomiales chez les patients présentant une lésion cérébrale traumatique aiguë ou une hémorragie cérébrale n’a montré aucun effet bénéfique sur la durée du séjour ou l’incidence de la pneumonie nosocomiale, mais il y avait une réduction dose-dépendante de la fréquence des bactériémiesPGG-glucan poly- – Bd-glucopyranosyl – – Bd-glucopyranose dérivé des levures Après des résultats prometteurs de la phase et des études , une étude de phase a été menée impliquant des patients subissant une chirurgie gastro-intestinale La dose de PGG-glucane donnée préopératoire et postopératoire n’avait aucun effet global sur la mortalité.

Le passé: pourquoi les essais ont-ils échoué?

Les résultats des essais cliniques de thérapies immunomodulatrices ont été décevants plus qu’encourageants, et de nombreuses raisons, exposées ci-dessous, ont été avancées pour expliquer les «échecs» apparents Les agents expérimentaux sont inefficaces Il y a certainement des exemples rétrospectifs , nous pouvons dire que les agents testés n’étaient pas capables de faire ce qu’ils prétendaient. Les agents anti-endotoxines HA-A et E étaient censés se lier à la partie lipide A de l’endotoxine et neutraliser l’activité de l’endotoxine; en effet, des tests in vitro ont montré qu’aucun de ces composés ne pouvait limiter l’activité des endotoxines ou réduire la libération d’IL- ou TNF Les doses d’agents expérimentaux sont insuffisantes Avec des moyens inadéquats de suivi des effets du traitement sur la réponse immunitaire, il est difficile d’établir des courbes dose-réponse, et les doses initiales doivent souvent être estimées à partir de modèles animaux ou d’essais cliniques limités. La difficulté d’utiliser les traitements anticytokine est qu’il n’est pas possible de prédire le développement d’une septicémie. Les patients atteints de fièvre récurrente à poux prétraités avec du Fab anti-TNF murin présentent une réaction réduite de Jarisch-Herxheimer induite par la pénicilline et des augmentations associées des taux plasmatiques d’IL- et d’IL- Dans d’autres formes de sepsis, ces calendriers de prétraitement ne sont pas facilement applicables TNF et IL- sont libérés tôt au cours de la septicémie; Les protéines du groupe à mobilité élevée sont un médiateur de la septicémie qui est libérée tardivement – plus de h après la stimulation des endotoxines chez les macrophages de souris en culture – et des taux élevés sont associés à une augmentation des taux de mortalité Les patients atteints de septicémie sont un groupe mixte d’âges divers qui se présentent avec diverses conditions sous-jacentes, et ils ont une septicémie causée par divers organismes et de différents sites et origines. Outre l’hétérogénéité innée de la population, des termes tels que «syndrome de réponse inflammatoire systémique» font peu pour réduire la nature «septique non spécifique» des patients inclus dans les essais cliniques. Comme nous le comprenons maintenant beaucoup plus clairement, la réponse immunitaire varie chez le même patient au fil du temps C’est l’équilibre entre Les aspects anti-inflammatoires de la réponse immunitaire qui détermineront, en grande partie, comment un patient répondra à un traitement immunomodulateur. Ainsi, dans des études avec des degrés variables de réponse, une thérapie anti-inflammatoire unique, par exemple, sera bénéfique dans les patients avec une réponse principalement pro-inflammatoire, mais ceci peut être annulé par le mal fait aux patients qui ont une réponse anti-inflammatoire prédominante et qui ont plutôt bénéficié de la réception de la thérapie pro-inflammatoire En effet, plusieurs des études ont montré effets secondaires dans certains sous-groupes ou dans des analyses rétrospectives [,,,,,] De même, de petits essais pilotes initiaux incluant des groupes de patients peut-être plus sélectifs ont souvent montré des avantages qui ne peuvent être reproduits dans les essais de plus grande envergure. ] Les thérapies uniques peuvent être inefficaces Avec les complexités de la réponse immunitaire, il se peut que les thérapies uniques soient inadéquates et que les combinaisons de plusieurs agents soient nece ssaire

L’avenir: au succès!

À moins qu’un mécanisme pathophysiologique commun ne soit identifié chez tous les patients atteints de sepsis, et à moins qu’un traitement efficace cible cette voie, l’amélioration de la classification des patients pour l’inclusion des essais cliniques sera la clé de l’avenir des thérapies antiseptiques efficaces. Les aspects génétiques de la réponse au sepsis peuvent être de plus en plus importants, certaines études montrant que plusieurs polymorphismes, y compris le TNF et l’IL-RAA, peuvent être liés à la susceptibilité et à l’issue du choc septique. De même, dans la maladie méningococcique, la présence du polymorphisme de délétion homozygote G dans le gène inhibiteur de l’activateur du plasminogène a été associée à une augmentation du taux de mortalité Les tests génétiques pourraient donc identifier précocement certains groupes de patients pouvant bénéficier traitement ciblé – par exemple, un producteur de TNF élevé La surveillance immunologique, par l’utilisation de techniques de stimulation cellulaire pour évaluer la production de cytokines par les monocytes de patients atteints de septicémie après stimulation par des endotoxines, est en cours de développement . Cependant, ces techniques sont lourdes et impliquent une analyse in vitro, qui peut ne pas être directement applicable aux cellules circulantes D’autres travaux sont nécessaires pour établir le plein potentiel de cette approche, mais ces techniques peuvent aider à caractériser le degré de réponse immunitaire et guider les thérapies immunomodulatrices plus efficacement; ainsi, un patient avec une réponse principalement pro-inflammatoire peut recevoir un traitement anti-inflammatoire, tandis qu’un autre patient avec un profil anti-inflammatoire peut recevoir un traitement immunostimulateur.

Conclusion

Notre connaissance de la physiopathologie de la réponse inflammatoire au sepsis ne cesse de s’étendre et, avec elle, la gamme des thérapies possibles visant à moduler cette réponse. De nouvelles thérapies potentielles continuent à être développées visant à stimuler et inhiber la réponse inflammatoire. être encouragés et excités par les résultats positifs des études cliniques récentes, nous ne pouvons pas nous permettre de nous reposer; De plus, de nombreuses questions demeurent sans réponse. Par exemple, quels patients doivent être traités et quand doivent-ils être utilisés, et pendant combien de temps? Quand peut-on envisager une combinaison? thérapies Ce n’est que lorsque ces questions auront été abordées que nous commencerons à influer de manière significative sur la mortalité considérable associée à la septicémie