Facteurs de risque associés aux antimicrobiens pour l’infection à Clostridium difficile

Facteurs de risque associés aux antimicrobiens pour l’infection à Clostridium difficile

Le traitement antimicrobien joue un rôle central dans la pathogenèse de l’ICD, vraisemblablement par la perturbation de la microflore intestinale indigène, permettant ainsi la croissance et la production de toxines. Des études impliquant des modèles animaux et des études in vitro suggèrent une activité inhibitrice contre le C difficile et des différences Bien que presque toutes les classes d’antimicrobiens aient été associées à l’ICD, la clindamycine, les céphalosporines de troisième génération et les pénicillines ont traditionnellement été considérées comme présentant le plus grand risque sildenafil-citrate-online.biz. ont également impliqué des fluoroquinolones en tant qu’agents à haut risque, un résultat probablement lié en partie à l’augmentation de la résistance aux fluoroquinolones parmi les souches épidémiques, à savoir le groupe d’analyse restriction-endonucléase BI / souches nord-américaines de PFGE et certaines souches nonpidémiques de C difficile Restr l’utilisation de la clindamycine et des céphalosporines de troisième génération a été associée à des réductions de l’ICD L’utilisation de tout antimicrobien pouvant induire l’apparition de l’ICD et de la maladie causée par d’autres pathogènes associés aux soins de santé, des programmes de gestion des antimicrobiens favorisant une utilisation judicieuse. des antimicrobiens sont encouragés de concert avec les efforts liés à l’environnement et au contrôle des infections

La thérapie antimicrobienne joue un rôle central dans la pathogenèse de l’infection à Clostridium difficile CDI Le mécanisme présumé par lequel les antimicrobiens induisent le CDI est la perturbation de la microflore indigène du côlon, ce qui permet au C difficile de se développer à des concentrations élevées. Les études récentes ont également impliqué les fluoroquinolones comme agents à haut risque. Cet article passera en revue les concepts généraux concernant l’impact de l’utilisation des antimicrobiens sur la colonisation par le C difficile. et l’infection et évaluera le risque associé à certains agents et classes d’agents antimicrobiens

Facteurs de risque associés aux antimicrobiens: considérations générales

Caractéristiques écologiques et épidémiologiques de l’ICD associé aux antimicrobiens Chez les adultes en bonne santé, le côlon contient autant de bactéries par gramme de contenu, les anaérobies obligatoires étant plus nombreux que les organismes facultatifs par: La microflore indigène du côlon fournit une défense importante de l’hôte en inhibant la colonisation La thérapie antimicrobienne peut perturber cette défense de l’hôte Une étude suggère que, chez les patients souffrant de diarrhée, la diversité de la microflore colique diminue en raison de la prolifération de certains types de bactéries Young et al ont rapporté les premières preuves directes de changements dans la population bactérienne dans les échantillons de selles d’un patient sans IDC qui souffrait de diarrhée associée aux antimicrobiens. Ils ont trouvé que l’utilisation antimicrobienne entraînait une diminution de la diversité bactérienne et de la prévalence des organismes producteurs de butyrate La plupart de ces changements ont été résolus en quelques semaines après l’arrêt du traitementLa perturbation de la flore indigène par les antimicrobiens peut augmenter le risque d’ICD pendant le traitement et les jours et les semaines nécessaires pour que la flore intestinale retrouve un niveau normal. Les antibiotiques actifs contre le C difficile diminuent le risque de colonisation Figure A et Figure B montre des données de modèles de souris qui illustrent ces catégories Certains agents, tels que la ceftriaxone, qui perturbent la flore intestinale et manquent d’activité significative contre le CDI favorisé par le C difficile pendant le traitement et pendant la période de récupération de la microflore Figure A et Figure B Les antimicrobiens ayant une activité inhibitrice contre les souches C difficile, par exemple, la vancomycine orale et la pipéracilline-tazobactam peuvent prévenir la colonisation pendant le traitement; Cependant, de tels agents peuvent faciliter la colonisation si l’exposition survient pendant la période de récupération de la microflore. Enfin, les antimicrobiens causant une perturbation minimale de la microflore anaérobie, par exemple l’aztréonam, un antimicrobien monobactam ayant une activité in vitro appréciable contre les bactéries anaérobies souris, ou hamsters figure B Cependant, de nombreux agents qui causent une perturbation relativement mineure de la microflore anaérobie, par exemple, le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la ciprofloxacine ont été associés à l’ICD [, -]

Figure View largeTéléchargement de l’effet de certains agents sur la croissance des souches de Clostridium difficile dans le contenu caecal des souris Les teneurs en cæcal ont été collectées et inoculées avec cfu / mL des souches C difficile soit h A, soit B après avoir reçu la dose finale du médicament à l’étude. ont été incubées anaérobiquement pendant h, et des dilutions en série ont été étalées sur des milieux sélectifs pour la quantification des CMI C difficile étaient les suivantes: aztréonam, & gt; mg / mL pour les deux souches; pipéracilline-tazobactam Pip-Taz, mg / mL pour la souche et mg / mL pour la souche; Barres d’erreur, SD Adapté avec la permission de l’article suivant publié par l’American Society for Microbiology: Pultz NJ, Donskey CJ Effet du traitement antibiotique sur la croissance et la production de toxines par Clostridium difficile dans le contenu caecal de souris Antimicrob Agents Chemother; : -Figure View largeTélécharger l’effet des agents sélectionnés sur la croissance des souches de Clostridium difficile dans le contenu caecal des souris Les teneurs en cæcal ont été collectées et inoculées avec cfu / mL des souches C difficile soit HA, soit B après avoir reçu la dose finale de l’étude Des échantillons de médicament ont été incubés en anaérobiose pendant h, et des dilutions en série ont été étalées sur des milieux sélectifs pour la quantification des CMI de C difficile, comme suit: aztréonam, & gt; mg / mL pour les deux souches; pipéracilline-tazobactam Pip-Taz, mg / mL pour la souche et mg / mL pour la souche; Barres d’erreur, SD Adapté avec la permission de l’article suivant publié par l’American Society for Microbiology: Pultz NJ, Donskey CJ Effet du traitement antibiotique sur la croissance et la production de toxines par Clostridium difficile dans le contenu caecal de souris Antimicrob Agents Chemother; : – Des observations récentes issues d’études cliniques suggèrent que la résistance aux antimicrobiens chez les souches C difficile pourrait jouer un rôle de plus en plus important dans l’épidémiologie des ICD Des souches résistantes à la clindamycine ont été associées à de grandes épidémies de CDI résistantes à la clindamycine Les souches de C difficile peuvent prospérer dans un environnement où d’autres flores commensales sont supprimées en présence de clindamycine. Le même concept est vraisemblablement vrai pour les céphalosporines et les fluoroquinolones lorsqu’elles sont administrées à un patient exposé à des souches de C difficile résistantes à la les antimicrobiens respectifs De même, l’émergence d’une résistance élevée aux fluoroquinolones parmi le groupe d’analyse endonucléase de restriction épidémique BI / type PFGE nord-américain [BI / NAP] et certains isolats de C difficile non épidémique a contribué à l’augmentation des rapports d’utilisation ces agents et CDI en raison de souches résistantes aux fluoroquinolones Tableau énumère les ge L’activité globale d’une grande variété d’agents antimicrobiens contre les souches de C difficile isolées au cours des dernières décennies, y compris les souches BI / NAP Enfin, les associations entre les inhibiteurs de la CDI et de la β-lactamase, comme la pipéracilline-tazobactam, peuvent être relativement peu, peut-être parce que ces médicaments inhibent l’activité de nombreuses souches de C difficile, c.-à-d. que le C difficile peut être inhibé au cours du traitement par pipéracilline-tazobactam De plus, on a également proposé des agents tels que pipéracilline-tazobactam et tigécycline. être rarement associé à l’ICD car ils stimulent moins la production de toxines que le céfotaxime

Activité de microbiologie contre les souches de Clostridium difficileTable View largeTableau de lectureAbstance antimicrobienne contre les souches de Clostridium difficileCe n’est pas tous les patients qui reçoivent des antimicrobiens et qui sont exposés au C difficile qui sont en partie attribuables à d’autres variables de la pathogenèse complexe de cette maladie. Dans une étude, les patients qui n’ont pas développé d’augmentation des titres sériques d’IgG anti-toxine A en réponse à leur premier épisode d’ICD ont été plus susceptibles de développer des anticorps IgG anti-VIH. CDI récidivant que les patients qui ont monté une réponse immunitaire adéquate C’est l’une des raisons pour lesquelles les personnes âgées sont plus susceptibles d’être sensibles à l’ICD; D’autres raisons comprennent l’augmentation des fréquences d’hospitalisation, l’exposition aux établissements de soins de longue durée et l’utilisation d’antimicrobiens. Certains de ces facteurs de risque généraux sont abordés dans les sections qui suivent.

Les antécédents d’exposition aux antimicrobiens ont été exclus des études sur les facteurs de risque, ce qui pourrait entraîner un biais d’exposition. Néanmoins, il s’agit d’un domaine d’intérêt émergent qui doit être étudié plus avant. expliquer les différences dans le risque de CDI associé à leur utilisation, car les agents ayant une activité anaérobie substantielle causent plus de perturbation de la microflore du côlon s’ils sont excrétés dans le tractus intestinal En outre, les agents perturbent la composante anaérobie de la microflore sans inhiber les Enterobacteriaceae ou par exemple, la clindamycine peut être de puissants promoteurs du C difficile dans le côlon [-,] Cependant, les preuves issues des études cliniques ne supportent pas cette théorie. De nombreux agents causant une perturbation relativement mineure de la microflore anaérobie , -] céphalosporines de troisième génération, telles que la ceftriaxone, qui excrété à des concentrations élevées dans la bile et causant une perturbation importante de la microflore anaérobie ont été associés à CDI, mais le céfotaxime, qui est excrété à des niveaux beaucoup plus bas dans la bile et provoque seulement des changements modestes dans la microflore anaérobie, a également été fortement associé à l’ICD Piperacillin-tazobactam a une puissante activité in vitro contre les anaérobies et a été indépendamment associé à CDI dans certaines études Cependant, il semble être moins fortement associé aux CDI que les céphalosporines de troisième génération, probablement parce que les β-lactamines Les inhibiteurs de la lactamase sont très actifs contre de nombreuses souches de C difficile Utilisation concomitante de plusieurs antimicrobiens L’utilisation de plusieurs antimicrobiens a été associée à un risque accru d’ICD [,,, -] Par exemple, une étude cas-témoins l’ICD développé était plus susceptible que les témoins appariés d’avoir reçu plusieurs antimicrobiens% vs%; P & lt; Dans une autre étude de cas-témoins, l’utilisation de plusieurs antimicrobiens était un facteur de risque significatif pour le développement d’un nombre moyen de CDI par rapport aux antimicrobiens; P & lt; Une étude de cohorte rétrospective a également révélé que l’incidence de l’ICD augmentait avec le nombre d’antimicrobiens administrés à risque relatif; % IC, – Dans les études évaluant le risque d’un IDM chez un individu, la réception de plusieurs antimicrobiens peut conduire à des résultats confondants, rendant la détermination du risque intrinsèquement plus difficile Cependant, comme de nombreux patients reçoivent simultanément plusieurs antimicrobiens, Par exemple, la monothérapie macrolide est rare chez les patients hospitalisés, et pratiquement tous les patients recevant un macrolide reçoivent simultanément une céphalosporine pour le traitement empirique de la pneumonie communautaire. Il est donc difficile d’évaluer la contribution indépendante de chaque patient. Le traitement antimicrobien prolongé a été associé à un risque accru d’ICD [,,,] Les difficultés de ces études sont nombreuses: différents modèles d’étude ont été utilisés, certains ont un faible nombre de cas, un un essai contrôlé randomisé, et le plus utilisé diffèrent points de terminaison, c.-à-d. une étude a utilisé la culture positive comme seul marqueur du C difficile [qui n’équivaut pas à la maladie], alors que d’autres utilisaient les définitions de la maladie réelle [positivité du test toxine plus signes et symptômes de CDI]. confusion Une étude de cohorte rétrospective de patients hospitalisés avec CDI a trouvé une association entre l’utilisation prolongée de la thérapie antimicrobienne et un risque accru d’ICD, même après ajustement pour d’autres facteurs de risque L’utilisation de la céfoxitine était une exception. La récente étude clinique prospective randomisée sur la prophylaxie préopératoire en chirurgie colorectale a permis une évaluation des risques d’ICD associés à l’utilisation prophylactique d’antimicrobiens en cette période de la souche circulante BI / NAP Dans cette étude, l’utilisation de l’ertapénème était associée à un risque de CDI plus élevé que l’utilisation du céfotétan% vs%; P = Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, une tendance marquée vers un risque plus élevé d’ICD a été observée pour l’utilisation de l’ertapénème. En outre, les pourcentages peuvent sembler faibles, mais considérant que près d’un tiers de l’utilisation des antimicrobiens en préopératoire prophylaxie, le nombre d’expositions à ces antimicrobiens est important Dans une étude cas-témoin prospective de l’épidémiologie de l’ICD, un nombre significativement plus élevé de cas d’ICD que de témoins avaient reçu des antimicrobiens pour traiter une infection% vs%; P & lt; Cependant, beaucoup moins de cas avaient reçu un traitement antimicrobien de courte durée à des fins prophylactiques% vs%; P & lt;

Diapositives d’études pour déterminer les médicaments associés à un risque d’infection à Clostridium difficileTable View largeDownload slideRésultats d’études pour déterminer les médicaments associés à un risque d’infection à Clostridium difficileLorsque C difficile est endémique, recevoir un traitement antimicrobien prophylactique périopératoire pour & lt; h augmente le risque d’ICD Dans une étude,% des patients chirurgicaux ont eu des cultures selles C difficile-positives semaines après avoir reçu une seule dose prophylactique de céphalosporine préopératoire Tous ces patients ont eu des résultats négatifs de cultures préopératoires; Les patients qui ont été testés positifs pour le C difficile avant d’avoir reçu la dose antimicrobienne ont été exclus de l’étude Dans l’ensemble, un traitement antimicrobien prolongé influence le risque d’ICD en prolongeant la période de prédisposition du patient à l’ICD subséquente. par exemple, pour le traitement de la pneumonie et pour les cliniciens de ne pas étendre inutilement le traitement antibiotique « juste au cas » aux patients qui ont répondu cliniquement au traitement Encore une fois, bien que des durées de traitement plus longues soient associées avec un plus grand risque d’ICD, il est important de se rappeler que même des doses uniques d’antimicrobiens administrés pour la prophylaxie chirurgicale peuvent encore augmenter le risque d’un patient

Risque CDI pour certains agents antimicrobiens et certaines classes

Historiquement, les antimicrobiens les plus couramment associés à l’ICD dans des études bien menées sont la clindamycine, les pénicillines et les céphalosporines . Peut-être en raison de l’utilisation croissante des fluoroquinolones chez les patients hospitalisés et externes, l’utilisation de ces agents a récemment été considérée comme un facteur de risque. ICD L’association de l’ICD avec un agent antimicrobien particulier peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la prévalence locale de résistance élevée aux agents antimicrobiens couramment utilisés et la fréquence d’utilisation de l’antimicrobien d’intérêt. Tous les antimicrobiens ont été associés à l’ICD, tout comme être facilement noté dans l’étiquetage des produits antimicrobiens utilisé aux États-Unis par la Food and Drug Administration La figure montre l’ampleur du risque d’IDC pour certains antimicrobiens. Cependant, la variation entre les différents RUP est trompeuse et les comparaisons des RI de cette étude ne peut pas être utilisé pour distinguer les différences de risque entre les antimicrobiens [,,,,,] Les résultats de nombreuses études publiées sont en conflit, principalement en raison du manque d’études prospectives, randomisées et contrôlées; l’utilisation de modèles d’étude avant-après ou d’études quasi-expérimentales dépourvues d’analyses statistiques appropriées telles que l’analyse de séries temporelles interrompues; l’incapacité à atteindre des tailles de population adéquates pour les antimicrobiens étudiés; la sélection inadéquate des groupes dans les études de cas-témoins; et / ou l’absence d’ajustement pour une confusion importante

Les efforts d’intendance antimicrobienne pour prévenir et contrôler les éclosions d’ICD

La deuxième vague d’interventions a impliqué la formation d’un programme d’intendance antimicrobienne facilité par les médecins et les pharmaciens de maladies infectieuses. Les directives ont été créées, l’éducation a été exécutée, et les deux ont été suivies par prospective. vérification avec rétroaction plutôt qu’une autorisation préalable, c.-à-d. approche restrictive Les interventions d’intendance antimicrobienne ont permis de réduire efficacement l’utilisation d’antimicrobiens fortement associés aux ICD, notamment les céphalosporines, la plupart des fluoroquinolones et les macrolides, et de réduire l’utilisation globale des antimicrobiens. Fait important, ceci a été accompli sans la mise en œuvre de restrictions antimicrobiennes. Une autre technique d’intendance – une vérification prospective avec rétroaction – a démontré le succès de la réduction de la fréquence des infections nosocomiales. L’utilisation intensive d’antimicrobiens et la réduction significative des taux d’utilisation des antimicrobiens grâce à des programmes institutionnels de gestion des antimicrobiens ont récemment été publiés par l’Infectious Diseases Society of America et la Society for Healthcare Epidemiology of America. Les éléments spécifiques de ces programmes qui peuvent être mis en œuvre par les hôpitaux pour minimiser l’ICD comprennent la réduction de la durée d’utilisation des antimicrobiens, la réduction du traitement antimicrobien «redondant» et le passage de la thérapie parentérale à la thérapie orale pour faciliter la transition du patient d’un établissement à risque élevé à son domicile, où il est moins susceptible d’entrer en contact avec le C difficile, et de raccourcir la durée du traitement antimicrobien Les lignes directrices sont utiles pour décrire les ressources nécessaires et les types de programmes qui ont été montrés être effet Dans le cadre d’un protocole de contrôle du C difficile à l’Université de Pittsburgh Pittsburgh, l’utilisation d’antimicrobiens associés à un risque accru d’ICD (clindamycine, ceftriaxone et lévofloxacine) a été restreinte dans le cadre d’un programme mondial de prise en charge antimicrobienne [ Cela a entraîné une diminution de l’utilisation de fluoroquinolones en% de pré-intervention, clindamycine en% et ceftriaxone en%. Cependant, le taux de CDI nosocomiale dans cette institution était déjà réduit de% avec les mesures de contrôle de l’infection seulement. Les méthodes utilisées par l’approche «groupée» de l’Université de Pittsburgh comprenaient l’éducation, la recherche de cas améliorés, l’expansion des mesures de contrôle de l’infection, la formation d’un vaccin contre les infections. L’équipe de gestion de C difficile et la mise en œuvre d’un programme de gestion des antimicrobiens Ce programme groupé, qui ciblait tous les aspects de l’IDC, a entraîné une réduction impressionnante en% du taux global d’ICD entre et preuves définitives sur la valeur de la restriction antimicrobienne seule ou de toute autre composante d’une approche multidimensionnelle groupée, la réduction des taux d’ICD exige une étude formelle de la conformité à une seule intervention et une comparaison de ses résultats, c.-à-d., taux CDI nosocomiaux à ceux d’une population témoin traitée de façon identique, sauf mise en œuvre de l’intervention étudiée. préoccupation, mais il est certainement possible de tester de nouvelles interventions lorsque des interventions standard éprouvées sont déjà en place Un taux de CDI aussi proche que possible devrait être le but en mettant en œuvre, au minimum, des interventions qui ont été démontrées dans des essais contrôlés Il est important de réaliser que s’il n’y a pas d’exposition au C difficile, l’ICD ne peut pas se produire, peu importe les antimicrobiens utilisés. Il est également important de comprendre que la position corollaire est également vraie: si aucun antimicrobien n’est utilisé, l’exposition au C difficile entraînera vraisemblablement moins de cas d’ICD. Des résultats optimaux sont probables grâce à de bons efforts de gestion des antimicrobiens combinés à des pratiques exemplaires de contrôle des infections. L’un des principaux moteurs des établissements de santé investissant dans les programmes de gestion des antimicrobiens, ainsi que dans le contrôle des infections et les services environnementaux solides, est de minimiser la probabilité de développer des ICD pendant ou après l’hospitalisation. Les articles de Valiquette et al. et al publié l’année dernière démontrent l’interrelation synergique vitale et réussie entre ces composantes critiques, c.-à-d. programmes formalisés de gestion des antimicrobiens, programmes de contrôle des infections et services environnementaux pour tout établissement de santé à une époque où le CDI s’est avéré être un infection redoutable et mortelle maladie infectieuse

Conclusion

La perturbation de la résistance à la colonisation lors de l’utilisation des antimicrobiens permet de créer des conditions favorables à la prolifération C difficile après C difficile est ingérée à son tour, les patients qui développent CDI sont susceptibles de contaminer leur environnement, ce qui augmente la probabilité de transmission, en particulier aux personnes présentant un risque accru de C colonisation difficile secondaire à l’exposition aux antimicrobiens L’utilisation de tout antimicrobien peut être un facteur de risque pour la colonisation intestinale par C difficileAlthough CDI peut se produire à la suite de l’exposition à un antimicrobien, on a le plus été associée à l’utilisation de la clindamycine, les céphalosporines et les fluoroquinolones Les dernières classes restent actuellement en cours d’utilisation courante dans les établissements de soins dans de nombreux cas, les épidémies CDI sont des taux CDI multifactorielles souvent sont fortement corrélés avec l’augmentation de la consommation totale d’antimicrobiens, l’introduction d’une souche particulière de C difficile, manque d’attention au nettoyage de l’environnement, et le déclin du respect des bonnes pratiques de contrôle des infections Because CDI les épidémies sont souvent multifactorielle en termes de cause, la prévention et le contrôle des épidémies doivent intervenir de multiples interventions visant à améliorer l’utilisation des antimicrobiens dans le système de soins de santé et chez les patients individuels, ainsi que des interventions ciblant le contrôle de l’environnement, le personnel hygiène des mains, et les précautions de barrière, qui sont discutés dans un autre article de ce supplément

Remerciements

Soutien financier Ce programme est soutenu par une subvention éducative de PriCara, une unité d’Ortho-McNeil, administrée par Ortho-McNeil Janssen. Affaires scientifiquesConseil de parrainage Cet article a été publié dans un supplément intitulé Comprendre l’exposition aux antimicrobiens et l’infection à Clostridium difficile: Implications de la fluoroquinolone Utilisation, « parrainé par l’Université de Floride du Sud de médecine et SynerMed CommunicationsManuscript préparation SynerMed Communications a fourni une assistance dans la préparation et la rédaction de cet articlePotential conflits d’intérêts CJD a reçu des subventions et un soutien à la recherche de Cubist Pharmaceuticals, Merck et Ortho-McNeil et a servi sur les bureaux des conférenciers d’Elan Pharmaceuticals et d’Ortho-McNeil CAM a siégé sur un comité consultatif ou panel pour ViroPharma RCO a servi comme consultant pour Ortho-McNeil, Schering-Plough et ViroPharma RPG et VGL: aucun conflit