Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGF-R3 ): Une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer de la vessie

Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGF-R3 ): Une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer de la vessie

Titre: Dérivés de pyrazolopyridine à utiliser dans le traitement du cancer de la vessiePatent Numéro de la demande: WO 2014/198942 A1Publication date: 18 Décembre 2014Priority Application: FR 1355578Priority date: 14 June 2013Inventors: Alcouffe , C. Société attitrée: Sanofi; 54 me La Boetie, F-75008 Paris, FranceCorps maladie: Cancer de la vessieCible biologique: Facteur de croissance des fibroblastes Receptor 3 (FGF-R3) Résumé: L’invention concerne des dérivés de pyrazolopyridine représentés généralement par la formule (I), qui sont des fibroblastes Inhibiteurs du facteur de croissance (FGF-R). Ces cancers peuvent constituer un traitement utile contre le cancer de la vessie. Le cancer du sein est le quatrième cancer le plus fréquent aux États-Unis avec plus de 63 000 cas diagnostiqués chaque année, touchant surtout les personnes âgées de plus de 50 ans. Au moins 300 000 cas sont détectés chaque année dans le monde et ce nombre augmente. Il existe deux catégories principales de cancer de la vessie: 1) Les formes superficielles, papillaires et non invasives représentent environ 70% des cas diagnostiqués dans lesquels le cancer n’a pas pénétré l’épithélium de la membrane basale ou du muscle sous-jacent; également appelé stades de papillome Ta et T1.2). Formes invasives: stades T2, T3 et T4. Le cancer de la vessie superficiel et non invasif présente souvent des carcinomes multifocaux dont le taux de récidive est d’environ 70% et nécessite des traitements répétés et invasifs. coûteux. Les traitements ne sont curatifs que pour moins de 30% des cas et provoquent de graves effets secondaires, tels que des douleurs pendant la miction, de la fièvre, des nausées, des mictions plus fréquentes et une irritation de la vessie. Par conséquent, il existe un besoin pour le développement de nouveaux traitements efficaces pour le cancer de la vessie qui sont curatifs et causent peu ou pas d’effets secondaires. Les Fibroblast Growth Factors (FGF) constituent une famille de polypeptides synthétisés dans un grand nombre de cellules tissulaires embryonnaires et adultes. dans diverses conditions pathologiques. Récemment, les cancers urothéliaux superficiels de la vessie étaient liés à l’expression d’une forme mutée du récepteur FGF 3 (FGF-R3) par une très forte corrélation entre l’expression des formes mutées du FGF-R3 et la vessie de stade bas. UCs. Les mutations étaient également liées aux papillomes urothéliaux, et elles sont probablement responsables des lésions qui semblent être un signe avant-coureur des UCs ​​papillaires. Les mutations les plus courantes sont le remplacement de Ser249 ou Tyr375 dans le domaine extracellulaire de FGF-R3 par la cystéine. La mutation de la cystéine provoque la formation d’un pont disulfure interchaîne conduisant à la dimérisation du récepteur et entraînant son activation permanente et l’activation des voies de signalisation intracellulaires sous-jacentes. On pense que ces mutations d’activation contribuent à la prolifération des cellules tumorales pour se développer au-delà de la confluence et pour résister à l’apoptose. De plus, l’expression de FGF-R3 muté semble augmenter dans la majorité des tumeurs superficielles mais n’est pas détectée dans l’urothélium sain. Par conséquent, l’inhibition du FGF-R3 muté est une cible thérapeutique prometteuse pour le développement de nouveaux traitements superficiels et non invasifs. cancers de la vessie. Les antagonistes du FGF-R3 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent potentiellement fournir des thérapeutiques efficaces pour le traitement du cancer de la vessie en neutralisant les effets du FGF-R3 mutant pro-tumoral Ser249Cys. Principales classes de composés: Structures clés: synthèse et structures de 24 exemples de formule (I) comprenant les quatre composés suivants: Dosage biologique: Les inventeurs ont utilisé les dosages suivants pour évaluer les composés de l’invention: • Evaluation de la capacité des antagonistes du FGF-R à inhiber la prolifération induite par le sérum des cellules tumorales du cancer de la vessie de type TCC97-7 portant la mutation Ser249Cys de FGF-R3 • Evaluation de la capacité des antagonistes du FGF-R à réduire la teneur en ATP des cellules cancéreuses de la vessie TCC97-7 portant la mutation Ser249Cys du FGF-R3, cultivées dans un milieu supplémenté en sérum Données Biologiques: Les données biologiques obtenues en testant les exemples représentatifs ci-dessus sont listé dans le tableau suivant: Articles de revue récente: 1. Ghosh M .; Brancato S.J .; Agarwal P. K .; Apolo A. B.Curr. Opin. Oncol. 2014, 26 (3), 305 et # x02013; 320. [PubMed] 2. Iyer G .; Milowsky M. I. Urrol. 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