Infections à métapneumovirus humain à la suite d’une greffe de cellules hématopoïétiques: facteurs associés à la progression de la maladie

Infections à métapneumovirus humain à la suite d’une greffe de cellules hématopoïétiques: facteurs associés à la progression de la maladie

Contexte Métapneumovirus humain HMPV est un pathogène pulmonaire nouvellement identifié pouvant causer une maladie mortelle des voies respiratoires inférieures. LRD dans la transplantation de cellules hématopoïétiques. Récipiendaires HCT On sait peu de choses sur les taux de progression de l’infection des voies respiratoires supérieures à la LRD et les facteurs de risque associés aux méthodes de progression. recevant une transplantation entre et qui a HMPV détecté dans le nasopharynx, lavage broncho-alvéolaire, ou des échantillons de biopsie pulmonaire par transcription inverse en temps réel amplification en chaîne par polymérase ont été analysés rétrospectivementRésultats Plus de% des cas ont été identifiés entre Décembre et Mai Parmi les patients HCT, et avait URI Les patients ont progressé de l’URI à la LRD après une médiane de quelques jours, jours. La probabilité de progression vers la LRD dans les jours après l’IRU était de% Dans l’analyse de régression de Cox, l’utilisation de stéroïdes ≥ mg / kg avant Rapport de hasard de diagnostic d’URI [HR],; P =, faible nombre de lymphocytes HR,; P =, et début précoce de l’infection par le HMPV après HCT avant le jour après HCT; HR,; La charge virale médiane dans les échantillons de lavage nasal était de × copies / mL, × × × sans corrélation entre la charge virale et la progression. Conclusions La progression de l’URI vers la LRD est survenue chez jusqu’à […] Facteurs de risque tels que l’utilisation systémique de corticostéroïdes ou le faible nombre de lymphocytes Des études supplémentaires sont nécessaires pour définir le rôle de la charge virale dans la pathogenèse de la maladie progressive.

métapneumovirus humain, transplantation de cellules hématopoïétiques, maladie des voies respiratoires inférieures, progressionHuman metapneumovirus HMPV est un pathogène respiratoire nouvellement identifié identifié dans et est structurellement similaire au virus respiratoire syncytial RSV L’épidémiologie sérologique montre un% d’exposition à l’âge adulte dans environ% des cas de transplantation de cellules hématopoïétiques HCT , et peut causer une maladie grave ou parfois mortelle des voies respiratoires inférieures LRD Le taux de mortalité après HMPV LRD chez les patients atteints de malignité hématologique ou receveurs HCT varie de% à% À ce jour, la plupart des études chez les receveurs d’HCT sont très limitées et se concentrent sur les caractéristiques et les résultats de la LRD [,,,] Des données minimales existent sur le moment, la proportion et les facteurs de risque. les données sont essentielles pour la conception d’essais cliniques visant à prévenir la progression de l’URI à la LRD. Cette étude visait à examiner la saisonnalité des infections à HMPV chez les receveurs d’HCT et à identifier les facteurs de risque du patient, de la transplantation et du virus pour la progression vers la LRD.

Méthodes

Étudier le design

Cette étude rétrospective de cohorte comprenait des patients ayant subi une transplantation entre mars et avril au Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson et avait documenté l’infection par le HMPV pendant le conditionnement avant la transplantation ou après la transplantation. Les données sur l’infection par le HMPV dans la communauté sont basées sur les données du laboratoire de virologie moléculaire de l’Université de Washington, qui comprennent des données de l’hôpital pour enfants de Seattle. et à partir d’échantillons envoyés au laboratoire par des fournisseurs régionaux http: // deptswashingtonedu / rspvirus / respiratoryhtm L’étude a été approuvée par le Conseil d’examen institutionnel de la FHCRC

Tests de laboratoire

Des échantillons nasopharyngés ont été prélevés chez des patients HCT présentant des symptômes URI Nous avons également prélevé un échantillon de lavage broncho-alvéolaire BAL lorsque les patients présentaient des symptômes des voies respiratoires inférieures et une anomalie radiographique. Des échantillons nasopharyngés de suivi ont été obtenus chez un sous-groupe de patients. réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse Test de RT-PCR pour détecter HMPV et a commencé le test de PCR multiplexe dans Les échantillons ont été considérés comme positifs si le tracé d’amplification PCR a franchi le seuil à & lt; La charge virale a été déterminée par RT-PCR quantitative en utilisant des échantillons nasopharyngés au moment du diagnostic de l’URI

Définitions

La LRD a été définie comme la détection de HMPV dans un échantillon rhinopharyngé avec des symptômes URI, tels que rhinorrhée, nez bouché ou mal de gorge. LRD a été définie comme la détection de HMPV dans un BAL ou un échantillon de biopsie pulmonaire avec de nouveaux infiltrats pulmonaires détectés sur des études radiographiques; par analogie à un article précédent sur le virus parainfluenza LRD, cette manifestation a été appelée « LRD prouvée » « LRD possible » a été défini comme détection virale dans un échantillon nasopharyngé et de nouveaux infiltrats pulmonaires sans examen bronchoscopique, et ces cas ont été inclus comme URI dans La durée de l’excrétion virale a été définie comme étant les jours entre la première et la dernière date de détection du virus HMPV. Un copathogène a été défini comme un agent pathogène significatif lorsqu’il est détecté dans un échantillon respiratoire simultané. ou dans un échantillon sanguin obtenu dans les jours suivant le diagnostic d’infection par le HMPV. La bactériémie staphylococcique coagulase négative et la virémie ou l’antigénémie du cytomégalovirus n’ont pas été considérées comme des copathogènes significatifs. La dose maximale de stéroïdes avant le diagnostic a été enregistrée en quelques semaines

Analyses statistiques

Les caractéristiques démographiques des patients ont été comparées entre les catégories de maladies en utilisant χ ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test de Wilcoxon pour les variables continues selon le cas. La probabilité de progression vers la LRD chez les patients Les modèles de régression logistique ont été utilisés pour évaluer l’association transversale entre chaque facteur de risque et l’occurrence de la LRD chez tous les patients, y compris les patients qui se sont présentés avec LRD Risque les facteurs de la durée de l’excrétion ont été évalués en utilisant une régression linéaire sur les rangs des jours d’excrétion par jour des valeurs P bilatérales & lt; ont été considérées statistiquement significatives Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SAS pour Windows SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

RÉSULTATS

Caractéristiques du patient et saisonnalité

HMPV a été détecté dans les receveurs HCT; Les caractéristiques de chaque groupe d’infection à HMPV sont présentées dans le tableau Le temps médian de détection de HMPV après HCT était de plusieurs jours, – à jours, et la charge virale médiane dans les échantillons de lavage nasal était de × copies / mL extrêmes, × × × copies / mL Le jour médian de la prise de greffe était de quelques jours, et le seul patient qui n’avait pas de prise de greffe avant la mort avait une DRR, qui était documentée plusieurs jours après l’HCT. Chez les cas de LRD, on a observé plus fréquemment des copathogènes et de faibles numérations monocytaires que des cas d’URI. Des cas de «possible LRD», dont% et% ont reçu leur transplantation avant et après, respectivement. ], les coronavirus n = [%], ou le virus parainfluenza n = [%] ont été occasionnellement détectés dans les échantillons nasopharyngés ou BAL. Les copathogènes non viraux dans le BAL incluaient Pseudomonas aeruginosa n = [%] et Aspergillus f umigatus n = [%] Quatre patients ont eu une bactériémie due à Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium ou Streptococcus pneumoniae au diagnostic

Tableau Caractéristiques de tous les patients atteints d’une infection par le métapneumovirus humain N = Caractéristique Total N = URI Seul n = LRD n = P Valeur Sexe Homme Femme Âge à HCT, y ≤ – & gt; Risque de maladie au niveau HCT Standard Elevé Année de transplantation – – Numéro de transplantation Premier Deuxième Troisième Source de cellules souches Moelle osseuse Cellules souches du sang périphérique Sang de cordon Type de donneur Autologue Non apparenté Régime de traitement MA incluant TBI à forte dose ≥ Gy MA ± TBI à faible dose ≤ Gy réduit intensité GVHD prophylaxie CNI MTX CNI MMF Autres Jours entre HCT et infection ≤ – & gt; Charge virale quantitative au moment du diagnostic, plage médiane × × – × × × – × × × – × Copathogène Aucune N’importe quel agent pathogène% FEV / CVF pré HMPV LRD ≥ & lt; % CCM pré HMPV LRD ≥ & lt; Nombre de globules blancs au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de neutrophiles au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de monocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Dose stéroïdienne avant le diagnostic Aucune & lt; mg / kg ≥ mg / kg Immunoglobuline intraveineuse Non Oui Ribavirine & lt; Non Oui Caractéristique Total N = URI Seul n = LRD n = P Valeur Sexe Homme Femme Age à HCT, y ≤ – & gt; Risque de maladie au niveau HCT Standard Elevé Année de transplantation – – Numéro de transplantation Premier Deuxième Troisième Source de cellules souches Moelle osseuse Cellules souches du sang périphérique Sang de cordon Type de donneur Autologue Non apparenté Régime de traitement MA incluant TBI à forte dose ≥ Gy MA ± TBI à faible dose ≤ Gy réduit intensité GVHD prophylaxie CNI MTX CNI MMF Autres Jours entre HCT et infection ≤ – & gt; Charge virale quantitative au moment du diagnostic, plage médiane × × – × × × – × × × – × Copathogène Aucune N’importe quel agent pathogène% FEV / CVF pré HMPV LRD ≥ & lt; % CCM pré HMPV LRD ≥ & lt; Nombre de globules blancs au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de neutrophiles au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Nombre de monocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L Dose stéroïdienne avant le diagnostic Aucune & lt; mg / kg ≥ mg / kg Immunoglobuline intraveineuse Non Oui Ribavirine & lt; Non Oui Les données sont présentées sous la forme Non% sauf indication contraire Toutes les variables du tableau ont été utilisées pour les analyses univariéesAbbreviations: CNI, inhibiteur de la calcineurine; FEV, volume expiratoire forcé en seconde; CVF, capacité vitale forcée; GVHD, maladie du greffon contre l’hôte; HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; HMPV, métapneumovirus humain; LRD, maladie des voies respiratoires inférieures; MA, myéloablatif; MMF, mycophénolate mofétil; MTX, méthotrexate; TBI, irradiation corporelle totale; % CCM, pourcentage de la capacité pulmonaire totale prévue; URI, infection des voies respiratoires supérieuresVoir grandLe nombre d’infections au HMPV par mois entre juillet et juin est illustré à la figure A La plupart des infections ont été identifiées entre décembre et mai de chaque année civile. la communauté basée sur les données de laboratoire de référence de l’Université de Washington Figure B Le nombre de cas de HMPV par année est montré dans les Figures C et D Lorsque les infections à HMPV étaient fréquemment détectées, la LRD était plus fréquente Figure A et C

Figure Vue largeTélécharger diapositive Distribution mensuelle de l’infection par le métapneumovirus humain HMPV A, Nombre de cas d’infection à HMPV par mois, juillet-juin, dans notre centre de transplantation B, Nombre de cas d’infection à HMPV par mois, juillet-juin, diagnostiqués par l’Université de Washington Laboratoire de référence UW, qui teste des échantillons provenant des hôpitaux de Seattle et régionaux et des prestataires de soins C Nombre de cas d’infection par le HMPV par année, janvier-juin, dans notre centre * Nombre de cas enregistrés entre janvier et juin D, Nombre de cas avec infection à HMPV par année, janvier-juin, diagnostiquée par le laboratoire de référence UW * Nombre de cas en a été obtenu entre janvier et juin Abréviations: HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; LRD, maladie des voies respiratoires inférieures; URI, infection des voies respiratoires supérieuresFigure View largeTélécharger diapositive Distribution mensuelle de l’infection à métapneumovirus humain HMPV A, Nombre de cas d’infection à HMPV par mois, juillet-juin, dans notre centre de transplantation B, Nombre de cas d’infection à HMPV par mois, juillet-juin, diagnostiqués par le laboratoire de référence UW de l’Université de Washington, qui teste des échantillons des hôpitaux de Seattle et régionaux et des prestataires de soins de santé C, Nombre de cas d’infection par le HMPV par année, janvier-juin, dans notre centre D, Nombre de cas d’infection par le HMPV par année, janvier-juin, diagnostiqués par le laboratoire de référence UW * Nombre de cas en a été obtenu entre janvier et juin Abréviations: HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; LRD, maladie des voies respiratoires inférieures; URI, infection des voies respiratoires supérieures

Progression de l’URI à LRD

Parmi les patients avec HMPV LRD,% avaient détecté HMPV URI avant le diagnostic de LRD et progressé à LRD dans une médiane de jours, jours après URI Au total, parmi les patients avec URI, la probabilité de progression vers la LRD en jours était de% % / des patients avec URI qui ont progressé à LRD l’ont fait dans les semaines après URI

Figure View largeTélécharger la lameProbabilité de la progression vers les voies respiratoires inférieures LRD après métapneumovirus humain HMPV infection des voies respiratoires supérieures Diagnostic URIFigure Voir grandDownload slideProbabilité de la progression vers les voies respiratoires inférieures LRD après métapneumovirus humain HMPV infection des voies respiratoires supérieures Diagnostic URI

Facteurs de risque pour la progression vers la LRD

Dans le modèle univarié de Cox, les facteurs indiqués dans le tableau ont été utilisés pour identifier les facteurs de risque de progression de la LRD chez les patients présentant une URI. L’infection précoce par HMPV après HCT, une faible numération lymphocytaire et une utilisation de stéroïdes ≥ mg / kg avant le diagnostic étaient significativement associées. Tableau Les probabilités de progression vers la LRD par ces facteurs sont représentées sur la figure. Environ% de receveurs d’HCT avec un faible taux de lymphocytes ou une utilisation de stéroïdes de ≥ mg / kg avant le diagnostic virologique ont ensuite progressé à LRD

Tableau Facteurs de risque de progression de l’infection des voies respiratoires supérieures à la maladie des voies respiratoires inférieures n = Facteur de risque Analyse univariée HR% CI P Valeur Transplantation yeara – Jours entre HCT et infection ≤ & gt; – Copathogène Aucun N’importe quel pathogène – Nombre de globules blancs au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Nombre de monocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Dose stéroïdienne avant le diagnostic Aucune & lt; mg / kg – ≥ mg / kg – Charge virale Faible Élevée – Facteur de risque Analyse univariée HR% CI P Valeur Transplantation yeara – Jours entre HCT et infection ≤ & gt; – Copathogène Aucun N’importe quel pathogène – Nombre de globules blancs au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Nombre de monocytes au diagnostic & gt; × / L ≤ × / L – Dose stéroïdienne avant le diagnostic Aucune & lt; mg / kg – ≥ mg / kg – Charge virale Faible Élevée – Toutes les variables du tableau ont été utilisées pour l’analyse univariée Seules les variables avec P & lt; sont montrés dans ce tableau. L’année de transplantation et la charge virale ont été montrées indépendamment des valeurs de P. Abréviations: IC, intervalle de confiance; HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; HR, hazard ratioa Cette variable a été analysée comme continueView Large

Analyse bivariée du tableau des facteurs de risque de progression de l’infection respiratoire supérieure à inférieure de l’appareil respiratoire n = Variables Modèle Modèle Modèle HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Jours entre HCT et infection & gt; ≤ – – Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; / μL ≤ / μL – – Dose stéroïdienne avant le diagnostic & lt; mg / kg ≥ mg / kg – – Variables Modèle Modèle Modèle HR% IC P Valeur HR% CI P Valeur HR% CI P Valeur Jours Jours entre HCT et infection & gt; ≤ – – Nombre de lymphocytes au diagnostic & gt; / μL ≤ / μL – – Dose stéroïdienne avant le diagnostic & lt; mg / kg ≥ mg / kg – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; HCT, greffe de cellules hématopoïétiques; HR, hazard ratioVoir grand

Figure Vue largeDownload slideIncidence de la progression vers la maladie des voies respiratoires inférieures LRD après le diagnostic de métapneumovirus humain Infection des voies respiratoires supérieures HMPV URI A, Incidence cumulée de la progression de la LRD en jours entre la greffe de cellules hématopoïétiques HCT et le diagnostic de l’URI globale P =, test log-rank B, incidence cumulative de la progression vers LRD par le nombre de lymphocytes globaux P = C, incidence cumulative de la progression de la LRD par dose stéroïdienne avant le diagnostic de l’URI globale P = Figure Voir grandDownload slideIncidence de la progression vers les voies respiratoires inférieures LRD après le diagnostic de métapneumovirus humain HMPV infection des voies respiratoires supérieures URI A, Incidence cumulative de la progression de la DLR en jours entre la greffe de cellules hématopoïétiques HCT et le diagnostic de l’URI globale P =, log-test B, Incidence cumulative de la progression de la LRD par le nombre de lymphocytes P = C, Cumulative de la progression vers la LRD par dose de stéroïdes avant le diagnostic de l’URI globa l P = Dans les modèles de régression logistique univariée chez tous les patients, les facteurs associés au développement de la LRD étaient une apparition précoce de l’infection par le HMPV après le rapport de cotes HCT [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P =, faible nombre de lymphocytes OU,; % CI, -; P =, année de transplantation antérieure OU; % CI, -; P =, présence de copathogènes OU,; % CI, -; P = et faible nombre de monocytes OU; % CI, -; P =; l’utilisation de stéroïdes ≥ mg / kg approche la signification statistique OU; % CI, -; P = Dans un modèle logistique multivarié qui comprenait l’année de la transplantation, la numération lymphocytaire faible, et l’utilisation de stéroïdes élevée avant le diagnostic, l’année de transplantation antérieure ajustée OU [aOR],; % CI, -; P = et faible nombre de lymphocytes aOR,; % CI, -; P = restée statistiquement significative Lorsque l’apparition précoce après la transplantation a été incluse dans le modèle, la lymphocytopénie n’était plus significative, tandis que l’apparition précoce demeurait significative aOR; % CI, -; P =

Délivrance virale et charge virale dans les échantillons nasopharyngés

Trente-neuf patients avaient une détection continue du HMPV pendant plusieurs jours Seuls les patients décédés avant l’aube avaient un excrétion prolongée: un patient décédé le jour avait des jours d’excrétion et un autre qui mourait le jour avait des jours d’excrétion dans une analyse bivariée des facteurs de risque. durée d’excrétion incluant les mêmes variables que dans le tableau, l’utilisation de stéroïdes ≥ mg / kg était associée à une excrétion plus longue P = Chez les patients ayant des virus détectés dans les échantillons de lavage nasal, nous avons comparé la maladie par charge virale. entre l’état de la maladie et la charge virale dans les échantillons de lavage nasal à des données de présentation non montrées

DISCUSSION

sauf que la lymphocytopénie était associée à la progression Bien que nous n’ayons pas recueilli de données sur l’histoire du tabagisme, nous avons évalué la fonction pulmonaire avant l’infection par le HMPV et aucune association entre le dysfonctionnement pulmonaire et la progression des infections à HMPV. Pour prévenir la progression vers la LRD Notre étude a identifié des situations cliniques à haut risque pendant lesquelles des stratégies d’intervention précoce ont pu être étudiées A ce jour, aucun traitement efficace n’a été prouvé contre l’infection par le HMPV Plusieurs petits rapports soutiennent l’utilisation de ribavirine avec ou sans immunoglobuline intraveineuse. Une étude plus importante n’a toutefois montré aucun effet protecteur de la ribavirine contre la MPR HMPV. Toutes les études ont été non randomisées. Dans notre étude, une dose d’entretien d’IgIV n’était pas associée à un taux de progression inférieur. analyser l’effet de la ribavirine ou des IgIV à forte dose en raison du nombre de patients Selon notre conclusion, la réduction des doses de stéroïdes si les patients reçoivent des stéroïdes à forte dose peut être une stratégie possible. Toutefois, cette étude ne permet pas de déterminer si une telle approche serait efficace. Les autres résultats importants de cette étude sont les suivants: l’utilisation de ≥ mg / kg avant le diagnostic était associée à une excrétion virale plus longue et que la charge virale dans un échantillon rhinopharyngé n’était pas corrélée avec la progression vers la LRD. Comme pour l’effet de la charge virale, nous n’avons pas réussi à démontrer cette relation. Nous effectuons généralement des tests nasopharyngés lorsque les patients présentent des symptômes d’URI Bien que les symptômes URI soient basés sur la réponse immunitaire de l’hôte, le niveau de réponse immunitaire chez les receveurs HCT peut ne pas être corrélé à la charge virale. raison est que la progression vers la pneumonie peut ne pas être liée à la charge virale dans les voies respiratoires supérieures études antérieures de parainfluenza virus ou des agents pathogènes détectés chez les patients atteints de syndrome de pneumonie idiopathique après HCT n’a pas montré une association de la charge virale dans un échantillon de BAL avec le niveau de lésion pulmonaire ou de résultat, ce qui est compatible avec la constatation dans la présente étude démontrer une corrélation entre la charge virale et la progression vers la LRD, il est possible que de plus grandes études avec des mesures de charge virale BAL standardisées contrôlant la dilution puissent améliorer notre compréhension du rôle de la charge virale dans la progression de la maladie. Cette étude présente plusieurs limites. nombre de receveurs d’HCT infectés par le HMPV qui ont reçu un bilan virologique quantitatif des échantillons des voies respiratoires supérieures et inférieures, la taille de l’échantillon était trop petite pour évaluer définitivement toutes les caractéristiques des patients étudiés et le rôle des copathogènes individuels. événements pour des analyses multivariables Néanmoins, nous avons pu effectuer plusieurs Une autre limitation est la longue période d’observation au cours de laquelle diverses procédures de transplantation ont changé. La numération lymphocytaire ou la dose de stéroïdes avant le diagnostic sont des facteurs importants pour la progression de la LRD. une dose plus faible de stéroïdes récemment adoptée pour le traitement initial de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte , qui pourrait avoir influé sur l’incidence de la DRT au cours des dernières années Bien que nous ayons inclus des facteurs possibles affectant le taux de progression dans les analyses, Les principales méthodes de détection du HMPV ont également changé en raison de la longue période d’observation. Cependant, il n’y avait pas de biais apparent dans la façon dont les échantillons étaient prélevés pour les tests. Nous avons effectué une bronchoscopie chez les patients présentant des symptômes des voies respiratoires inférieures et des anomalies radiographiques. Néanmoins, la décision finale a été laissée au Par conséquent, un bilan agressif a été refusé dans certains cas de «possible LRD», en particulier dans les cas tardifs après HCT, ce qui peut avoir entraîné une sous-déclaration de la progression de la LRD dans certains cas. Une étude antérieure a suggéré que l’effet de dilution est plutôt limité En conclusion, nos résultats montrent que les infections à HMPV chez les receveurs d’HCT sont survenues principalement en hiver et au printemps. Le taux de l’URI à la LRD approche le% chez les patients qui ont contracté l’infection par le HMPV et dont la numération lymphocytaire était faible ou qui utilisaient ≥ mg / kg de stéroïdes avant URI. Ces données fournissent la base nécessaire pour concevoir des essais cliniques pour étudier l’efficacité de nouveaux composés antiviraux. sont nécessaires de toute urgence D’autres études sont nécessaires pour définir le rôle de la charge virale dans la pathogenèse la maladie

Remarques

Remerciements Nous remercions Terry Stevens-Ayers pour l’aide de laboratoire, Angela P Campbell pour la collecte de données de laboratoire, et Brad Edmison et Lisa Chung pour l’aide à la création de chiffres calcul. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention KHL SS des National Institutes of Health Joel Meyers Endowment Scholarship Conflits d’intérêts potentiels MB a été consultant pour Humabs Biomed et a reçu un financement de recherche de Ansun Biopharma Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués