La réceptivité à l’interféron ne change pas chez les sujets atteints d’hépatite C ayant subi un traitement: Implications pour le développement de médicaments et les décisions cliniques

La réceptivité à l’interféron ne change pas chez les sujets atteints d’hépatite C ayant subi un traitement: Implications pour le développement de médicaments et les décisions cliniques

Contexte L’objectif de cette étude était de comparer la réactivité de l’interféron IFN chez des sujets expérimentés et non infectés à l’interféron α-ribavirine P / R et de comprendre les implications de la comparabilité de la réponse IFN dans les traitements sur le développement de médicaments et la prise de décision clinique. Le changement de l’ARN du VHC du virus de l’hépatite C à la semaine 4 en réponse à P / R a été comparé en fonction du répondeur de statut EOS de fin d’étude, rechuteur, répondant partiel et nul pour le traitement -naive sujets et l’état précédent réponse P / R connu comme rechuteurs avant, répondeurs partiels antérieurs, et répondeurs nuls avant à la ligne de base pour les sujets expérimentés P / RRésultats Dans les sujets recevant un premier cours de traitement P / R naïfs de traitement, La variation de l’ARN du VHC après 4 semaines de P / R était corrélée avec le statut EOS sur un régime P / R Fait important, pour la première fois, nous avons démontré quantitativement La réactivité N chez les sujets expérimentés avec P / R administrant un second traitement P / R était similaire à la réponse IFN chez les sujets naïfs de traitement avec statut EOS correspondant. Conclusions Nous soutenons que les sujets expérimentés avec P / R sont représentés chez des sujets naïfs de traitement Il y a deux implications importantes de cette découverte: 1 du point de vue du développement d’un médicament, un essai antiviral direct plus un traitement P / R en triple thérapie chez des sujets expérimentés en P / R peut servir de preuve chez des sujets naïfs de traitement; et 2 d’un point de vue de la décision clinique, l’exposition préalable au P / R ne devrait pas modifier les nouvelles décisions de traitement impliquant la trithérapie à base d’IFN, car la réponse à un deuxième traitement de l’IFN est comparable

Traditionnellement, les sujets chroniques de l’hépatite C CHC sont divisés en deux grandes catégories: naïfs et expérimentés en fonction de leur exposition antérieure à un traitement à base d’interféron, tels que l’interféron pégylé α-ribavirine. les rechuteurs sont des sujets avec un ARN du VHC du virus de l’hépatite C indétectable à la fin du traitement P / R, mais détectable dans les 24 semaines suivant le traitement; les répondeurs partiels sont des sujets avec une réduction supérieure ou égale à 2 log10 de l’ARN du VHC à la semaine 12, mais avec un ARN du VHC détectable à la fin du traitement P / R; Les répondeurs nuls sont ceux qui ont une réduction de moins de 2 log10 de l’ARN du VHC à la 12ème semaine du traitement P / R [1, 2] Ainsi, l’ordre de réponse aux répondeurs à base d’IFN à base d’interféron & gt; rechuteurs & gt; répondeurs partiels & gt; Les répondeurs nuls sont inclus dans les catégories respectives. Les données cliniques de retraitement avec P / R sont disponibles pour les patients VHC qui ont échoué avant traitement IFN standard ou pégylé-IFN avec ou sans ribavirine [3-5] Ces sujets sont considérés comme « difficiles à traiter » [ 6], mais certains sous-groupes comparés aux autres ont une probabilité plus élevée de répondre à un traitement ultérieur, spécifiquement les sujets à faible charge virale, faibles taux de γ-glutamyltransférase [5] et rechuteurs [7] Retraitement avec P / R chez les sujets infectés avec le génotype 1 HCV a été rapporté pour entraîner une réponse virologique soutenue SVR; charge virale indétectable 24 semaines après la fin du traitement taux de 4% -21% chez les sujets classés comme répondeurs partiels et non répondeurs antérieurs et de 20% -30% chez les sujets classés comme rechuteurs avant [8-11] Les expériences cliniques actuelles n’ont pas identifié toute résistance à la thérapie à base d’IFN Cette observation, associée à la réponse similaire lors du retraitement avec P / R, suggère que la réponse IFN du sujet est similaire lors du traitement initial ou du second traitement P / R et que les sujets ont des caractéristiques de réactivité IFN similaires à Les sujets expérimentés sont représentés dans la population naïf de traitement. Cependant, il n’y a pas de recherche systématique évaluant la réactivité de l’IFN basée sur le changement de la charge virale au bout d’un ou deux cycles de traitement. la prise de décision n’a pas été appréciéeCette recherche a comparé la réactivité à l’IFN définie comme le changement par rapport à la valeur initiale de l’ARN du VHC b y semaine 4 après traitement P / R chez des sujets expérimentés et non-traités Il s’agit de la première étude qui démontre quantitativement une réponse dynamique virale similaire au traitement P / R chez des sujets naïfs de traitement par traitement ultérieur et traitement … sujets expérimentés selon leur résultat antérieur du traitement Les données du traitement P / R initial et ultérieur n’étaient pas disponibles pour les sujets individuels; le manuscrit compare la réponse ARN du VHC de sujets naïfs de traitement, stratifiés en fonction des résultats de fin de traitement, avec des sujets expérimentés traités stratifiés sur la base des résultats de traitement antérieurs. Le but de cette recherche est de tenter de comprendre les implications d’un IFN similaire. la réactivité chez les sujets à travers les cours de traitement P / R initial ou deuxième pour le développement de médicaments et les décisions cliniques

Méthodes

Les données

Les données de niveau individuel Tableau 1 pour 2996 naïfs de traitement et 754 patients expérimentés avec un VHC de génotype 1 ayant complété les peginterférons de traitement P / R α-2a ou -2b en association avec la ribavirine et des données de charge virale VHC de la semaine 4 disponibles de 8 essais [12-19] sur 4 programmes ont été combinés sous la base de données AIMS du système de gestion de l’information antivirale de la FDA [20], soit tous les sujets qui ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables, de violation du protocole, etc. Ces données ont été soumises à la FDA par l’intermédiaire des demandes d’autorisation de mise sur le marché de nouveaux médicaments et de demandes de nouveaux médicaments expérimentaux dans le cadre desquelles les traitements de type P / R étaient soit le groupe témoin des antiviraux expérimentaux 3 programmes ou ont été étudiés dans la diminution graduelle des paramètres cliniques grâce à l’abaissement agressif des lipides Essai IDEAL P03471 Plus précisément, les données incluaient un traitement naïf et une expérience P / R d sujets ayant reçu soit 48 semaines d’interféron pégylé péguylé α-2a ou -2b en association avec ribavirine Copegus ou Rebetol ou des sujets expérimentés P / R administrés 4 semaines d’introduction P / R suivie d’une trithérapie bocéprévir ou télaprévir

Tableau 1 Données incluses dans le programme d’analyses Essai Nombre de sujets Population non traitée antérieurement Peginterféron α-2a ACHIEVE-1 HGS1008-C1060 P / R 48 389 IDEAL P03471 P / R 48 888 Peginterféron α-2b IDEAL P03471 P / R 48 934 Telaprevir PROVE 1 VX05-950-104 P / R 48 69 PROVE 2 VX05-950-104EU P / R 48 75 AVANCE VX07-950-108 P / R 48 322 Bocéprévir SPRINT -II P05216 P / R 48 319 Total 2996 Auparavant P / R Population traitée Telaprevir RÉALISER VX-950-TiDP24-C216 P / R48 121 P / R4 Introduction 240 Bocéprévir RESPOND -II P05101 P / R48 79 P / R4 Introduction 314 Total 754 Programme Essai Traitement Nbre de sujets Population non traitée auparavant Peginterféron α-2a ACHIEVE-1 HGS1008-C1060 P / R 48 389 IDEAL P03471 P / R 48 888 Peginterferon α-2b IDEAL P03471 P / R 48 934 Telaprevir PROVE 1 VX05-950-104 P / R 48 69 PROVE 2 VX05- 950-104EU P / R 48 75 AVANCE VX07-950-108 P / R 48 322 Bocéprévir SPRINT -II P05216 P / R 48 319 Total 2996 Population précédemment traitée par P / R Télaprévir RÉALISER VX-950-TiDP24-C216 P / R48 121 P / R4 Introduction 240 Bocéprévir RESPOND -II P05101 P / R48 79 P / R4 -en 314 Total 754 Abréviations: ACHIEVE, Efficacité de l’interféron alfa-2b de l’albumine avec la ribavirine par rapport à la peg-IFN Alfa-2a avec la ribavirine chez les patients naïfs IFN; ADVANCE, étude de phase 3 du télaprévir en association avec Pegasys et Copegus chez des sujets naïfs de traitement ayant le VHC de génotype 1; IDEAL, évaluations de dose de Peginterferon pour les sujets précédemment non traités avec l’hépatite C chronique infectée avec le génotype 1; P / R, interféron pégylé α-ribavirine; PROVE, étude du VX-950 en association avec le peginterféron Alfa-2a Pegasys, avec et sans ribavirine copegus chez des sujets atteints d’hépatite C; RÉALISER, Étude d’innocuité et d’efficacité du télaprévir chez les patients atteints d’hépatite C chronique de génotype 1 qui ont échoué à un traitement standard antérieur; RÉPONSE, bocéprévir chez des sujets atteints d’hépatite C chronique de génotype 1 ayant échoué à un traitement préalable par Peginterféron / ribavirine; SPRINT, l’innocuité et l’efficacité du bocéprévir chez des sujets précédemment non traités atteints de l’hépatite C chronique (génotype 1a) ont complété l’étude.

L’analyse des données

La réponse à l’IFN a été tracée par les sujets en fonction du statut de réponse à l’EOS de fin d’étude, du rechuteur, des répondeurs partiels et nuls pour les sujets naïfs de traitement. La réactivité IFN a été tracée en fonction de la réponse P / R précédente connue sous le nom de rechuteur préalable, répondeurs nuls partiels et antérieurs au départ. En outre, l’association entre la réponse IFN et le résultat binaire du résultat EOS SVR a été évaluée par méthode de régression logistique corrigée pour la charge virale initiale, indice de masse corporelle, âge, sexe, race noire ou non, statut de cirrhose, sous-type 1a ou 1b du VHC et peginterféron α-2a ou -2b Une corrélation linéaire simple entre un facteur de base et l’EOS SVR et aucune interaction ont été supposés dans le modèle de régression logistique

RÉSULTATS

Dans cette recherche, nous avons confirmé le changement de l’ARN du VHC par rapport à la valeur initiale évaluée à la semaine 4 quand le traitement avec P / R était un prédicteur fort du résultat de la RVS Figure 1 Le rapport de cotes de la RVS pour une baisse de 1-log10 lorsque traité avec P / R était de 28 95% intervalle de confiance [IC], 26-30 Pour les sujets avec changement d’ARN du VHC par rapport aux valeurs initiales> 42 log10 à la semaine 4, le taux de RVS observé était supérieur à 85% 403 sur 470 Les autres prédicteurs importants de la RVS étaient la charge virale initiale, l’âge et l’état de cirrhose. Les résultats de la régression logistique sont résumés dans le Tableau 2. Peginterféron α -2a versus -2b traitement n’était pas un prédicteur significatif de SVR

Tableau 2 Analyse de régression logistique pour les covariables associées à un résultat de réponse virologique soutenue après un traitement d’interféron pégylé α-ribavirine Rapport de cotes 95% CI P Valeur Charge virale de référence 1 log augmentation 0372 316, 438 & lt; 0001 Augmentation 1 an 0975 964 986 & lt; 0001 Cirrhose oui vs non 0350 224, 547 & lt; 0001 Rapport de cotes de covariance 95% CI P Valeur Charge virale de référence 1 augmentation logarithmique 0372 316, 438 & lt; 0001 Âge 1 an augmentation 0975 964 986 & lt; 0001 Cirrhose oui vs non 0350 224, 547 & lt; 0001 Abréviation: CI, intervalle de confianceView Large

Figure 1View largeDownload slideCorrelation entre le changement d’origine de l’ARN du virus de l’hépatite C à la semaine 4 en réponse à l’interféron pégylé α-ribavirine P / R et le résultat de la réponse virologique soutenue à la fin de l’étudeFigure 1View largeDownloadCorrelation entre le changement de base de l’hépatite Résultats de la réponse virologique soutenue à la fin de l’étude chez les sujets naïfs de traitement, la réactivité de l’IFN était corrélée au statut de l’EOS après traitement P / R Figure 2 Comme prévu , Les répondeurs P / R ont démontré le plus grand changement d’ARN du VHC par rapport aux valeurs initiales à la semaine 4 suivies des rechuteurs et des répondeurs partiels, alors que les réponses nulles ont eu le changement le plus bas. le traitement pour les sujets expérimentés par P / R était similaire au groupe naïf de traitement avec le statut EOS correspondant à savoir, le changement médian de l’ARN du VHC par rapport au ou rechuteurs [statut de référence] était de -23 log10 comparé à -22 log10 chez les rechuteurs [statut EOS]; -12 log10 chez les répondeurs partiels antérieurs [référence] par rapport à -15 log10 chez les répondeurs partiels [statut EOS]; -09 log10 dans les répondeurs antérieurs nuls [référence] par rapport à -06 log10 dans les répondeurs nuls [statut EOS]; Tableau 3 En d’autres termes, la distribution de la variation de l’ARN du VHC par rapport au départ à la semaine 4 était similaire pour chaque sous-groupe, indépendamment de l’expérience de traitement précédente naïf ou expérimenté

Tableau 3 Comparaison de la réactivité à l’interféron log10 par rapport à la valeur initiale de l’ARN du virus de l’hépatite C à la semaine 4 entre les sujets expérimentés traités par l’interféron pégylé et l’interféron pégylé par leur fin d’étude ou leur état de base, médiane N médiane: P10, P90a / R Relapser expérimenté N = 583 -25 -22: -44, -10 N = 440 -25 -23: -47, -09 Partiel N = 489 -17 -15: -32, -07 N = 211 -15 – 12: -30, -05 Nul N = 538 -07 -06: -12, -02 N = 103 -10 -09: -16, -03 N Médiane moyenne: P10, P90a Traitement Naïf P / R Relapser expérimenté N = 583 -25 -22: -44, -10 N = 440 -25 -23: -47, -09 Partiel N = 489 -17 -15: -32, -07 N = 211 -15 -12: -30, – 05 Nul N = 538 -07 -06: -12, -02 N = 103 -10 -09: -16, -03 Abréviation: P / R, interféron pégylé α-ribavirine Changement par rapport à la ligne de base de l’ARN du virus de l’hépatite C à la semaine 4 log10View Grand

Figure 2View largeTéléchargerHistogramme de la réactivité de l’interféron IFN par rapport à la valeur initiale de l’ARN du virus de l’hépatite C à la semaine 4 pour les sujets noirs expérimentés gris et pégylés interféron pégylé α-ribavirine regroupés par statut de fin d’étude pour les sujets expérimentés Abréviation: VHC, virus de l’hépatite C Figure 2View largeTélécharger Diagramme de l’interféron Réactivité de l’interféron par rapport à la valeur initiale de l’ARN du virus de l’hépatite C à la semaine 4 pour l’interféron α- gris et pégylé naïf Les sujets noirs expérimentés en ribavirine regroupés selon le statut de fin d’étude pour le statut naïf et de base pour les sujets expérimentés Les données sont reportées comme compte en haut et en bas densité en fonction de la réactivité IFN Abréviation: VHC, virus de l’hépatite C

DISCUSSION

Ceci est différent du VIH où l’échec du traitement conduit fréquemment à une résistance et les pires résultats du traitement aux traitements ultérieurs avec des médicaments de la même classe. Une des limites de ce manuscrit est que les données de traitement appariées pour les sujets individuels Par exemple, la variation de l’ARN du VHC par rapport au départ à la 4e semaine du traitement initial et du traitement subséquent n’était pas disponible chez les patients qui avaient une expérience de P / R, ni l’intervalle entre les traitements pris en compte dans l’analyse. entre la réponse à l’ARN du VHC de sujets naïfs de traitement, stratifiés selon les résultats de fin de traitement et les sujets expérimentés avec P / R stratifiés sur la base des résultats thérapeutiques précédents. Il a été observé que la réponse de l’ARN du VHC était similaire entre ces groupes stratifiés accident vasculaire cérébral. n’était pas inattendue, car les résultats de la thérapie à base d’IFN-VHC sont principalement influencés par des facteurs de base, p. ex. fibrose, âge, race, génotypes du VHC, De plus, le facteur hôte du génotype IL-28B de l’interleukine, codant pour l’interféron-λ-3 IFN-λ-3, est un prédicteur important de la réponse au traitement à base d’IFN. Les polymorphismes génétiques en amont de l’IL-28B être associé à un changement d’environ 2 fois dans la réponse au traitement [26] Les sujets qui portent les allèles variants génotypes C / T et T / T ont des taux de RVS inférieurs à ceux des individus avec le génotype C / C Le taux de réponse inférieur dans l’Afro-américain La population peut s’expliquer en partie par une prévalence plus élevée de l’allèle « T » dans le gène polymorphe IL-28B chez les sujets afro-américains [27] Malheureusement, l’évaluation de l’IL-28B n’a pas pu être réalisée dans cette analyse, comme IL-28B n’étaient pas disponibles Cependant, le plus important, le développement de la résistance virale au P / R après exposition aux traitements P / R n’a pas été définitivement identifié. Les résultats présentés ici étayent l’observation clinique générale de l’absence de résistance au traitement P / R par la démo. Les résultats présentés ici sont en accord avec les faibles taux de RVS observés 5% -20% rapportés après retraitement avec P / R pour les sujets expérimentés dans l’hépatite C Traitement à long terme antiviral contre la cirrhose L’essai HALT-C chez des patients infectés par le VHC ayant échoué un traitement par IFN standard avec ou sans ribavirine [28], baisse de 4 à 10 log de l’ARN du VHC sérique chez 178 des 764 sujets après retraitement avec P / R pendant 20 semaines Bien que ces sujets étaient des échecs antérieurs sur le traitement à base d’IFN, la réponse de l’ARN du VHC à un deuxième traitement de P / R a été réduite comme on pouvait s’y attendre chez les récidivistes ou les non-répondeurs précédents 82% plus tard interrompu ou rechuté Théoriquement, on s’attendrait à une RVS de 0% chez les sujets ayant précédemment échoué à la P / R si la réponse au traitement était identique; cependant, il est irréaliste car il existe plusieurs facteurs liés au patient, comme la motivation, l’observance, la tolérabilité, etc. qui ne peuvent pas être reproduits entre des traitements répétés [29] Plus important encore, s’il y avait résistance au traitement P / R Gerner et al [7] ont rapporté que le retraitement avec IFN-α plus ribavirine peut être utile chez les sujets ayant rechuté lors d’un précédent traitement antiviral mais ne semble pas Ainsi, les caractéristiques des rechuteurs se chevauchent potentiellement avec les caractéristiques des sujets qui ont répondu au premier traitement de traitement P / R et qui auraient pu atteindre une RVS. Avec cette observation, nous soutenons que les sujets expérimentés sont représentés dans le traitement. En d’autres termes, si l’on considère une population naïve de traitement, les sujets expérimentés en P / R devraient représenter une fraction qui sera identifiée comme non Ons ou rechuteurs si administrés Traitement P / R Comme environ 53% des sujets ne répondent pas avec succès au traitement P / R, les patients ayant des caractéristiques similaires à la population expérimentée P / R représentent la majorité d’une population naïve de traitement. implications importantes de cette découverte: Du point de vue du développement de médicaments, un essai réussi pour un agent antiviral direct AAD plus P / R thérapie triple IFN-based chez les sujets expérimentés P / R peut servir de preuve de soutien chez les sujets naïfs de traitement ici, Nous nous concentrons uniquement sur les preuves nécessaires à la prise de décision réglementaire. Pour les futurs essais DAA basés sur l’IFN, l’inclusion de sujets naïfs et expérimentés dans la même étude stratifiée par une réponse antérieure semble valoir d’un point de vue clinique. ne pas modifier les nouvelles décisions de traitement impliquant une trithérapie basée sur l’IFN, étant donné que la réactivité aux IFN vis-à-vis des seconds cycles d’IFN est comparable. Ce «pontage» des données combiné avec les données cliniques empiriques ont fourni des preuves cruciales pour les décisions de la FDA sur le télaprévir [30] et le bocéprévir [31]

Remarques

Remerciements Les données pour ces analyses ont été soumises à la Food and Drug Administration des États-Unis par Merck, Vertex et Human Genome Sciences dans le cadre de leurs nouvelles demandes de médicamentsDisclaimer Les opinions et informations contenues dans ce manuscrit sont celles des auteurs, et ne représentent pas les opinions et / ou les politiques de la Food and Drug Administration des États-Unis Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

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