La stéatose hépatique est associée à la fibrose, à l’utilisation de nucléosides analogues et à l’infection par le génotype du virus de l’hépatite C chez les patients séropositifs pour le VIH

La stéatose hépatique est associée à la fibrose, à l’utilisation de nucléosides analogues et à l’infection par le génotype du virus de l’hépatite C chez les patients séropositifs pour le VIH

Contexte Nous avons mené une étude pour déterminer la prévalence et les facteurs associés à la stéatose hépatique chez des patients séropositifs au VIH atteints d’hépatite C et pour déterminer si la stéatose est associée à une fibrose hépatique. Méthodes Des examens rétrospectifs ont été effectués dans les hôpitaux communautaires et incarcérés. Patients infectés par le VIH qui ont subi une biopsie hépatique pour l’évaluation de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C pendant la période de – Les caractéristiques démographiques et les médicaments et les données de laboratoire ont été recueillies au moment de la biopsie. Le résultat était la présence ou l’absence de stéatose. Résultats des patients co-infectés par le VIH-VHC, critères d’inclusion satisfaisants et biopsie suffisante pour l’examen La stéatose était présente chez% des patients classés comme minimes en%, légers en%, modérés en% et sévères chez les patients % Les facteurs associés à la stéatose comprenaient l’utilisation de didésoxynucléides les analogues de l’éoside, tels que le odds ratio didanosine et stavudine [OR],; % d’intervalle de confiance [IC], – On a observé une tendance à la présence de stéatose et à l’utilisation d’autres analogues nucléosidiques ou d’une infection par le génotype OR du VHC, [% IC, -] et [% IC, -]. avec fibrose OU, Dans cette population multiraciale de patients co-infectés par le VIH-VHC, la stéatose était prévalente et associée à la sévérité de la fibrose hépatique. L’utilisation d’analogues nucléosidiques, notamment la didanosine et la stavudine et l’infection génotypique du VHC, étaient associées à une stéatose hépatique. de nature multifactorielle et peuvent jouer un rôle contributif dans la progression de la maladie du foie chez les patients infectés par le VIH

Chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C, la stéatose hépatique entraîne une progression accélérée de la maladie hépatique génotype du VHC et facteurs de l’hôte, notamment augmentation de l’indice de masse corporelle, adiposité viscérale, hyperlipidémie et résistance à l’insuline périphérique [ ,,], sont associées à une stéatose hépatique Puisque ces mêmes anomalies morphologiques et métaboliques coexistent dans le syndrome de lipodystrophie du VIH, les patients co-infectés par le VIH et le VHC peuvent présenter un risque de stéatose Le traitement antirétroviral peut contribuer à la stéatose hépatique Les analogues nucléosidiques à haute affinité pour l’ADNmt polymérase-γ par exemple, la didanosine et la stavudine provoquent des dépôts anormaux de triglycérides dans les hépatocytes en raison de la toxicité mitochondriale La découverte histologique de stéatose microvésiculaire suggère la présence de stress oxydatif et de crise énergétique. lésion hépatique [, -] toxicité mitochondriale peut rarement se manifester comme une hépatomégalie potentiellement mortelle avec acidose lactique; [La relation entre la stéatose et la progression de la maladie hépatique chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC n’est pas claire Les taux de progression de la fibrose sont plus rapides chez les patients infectés par le VIH – patients co-infectés par le VHC, comparés aux patients infectés par le VHC seul ; à ce jour, cette différence a été principalement attribuée à l’immunosuppression liée au VIH Sulkowski et al ont récemment trouvé une faible prévalence de stéatose dans leur cohorte de patients principalement afro-américains infectés par le génotype du VHC; cependant, la stéatose était associée à la race blanche, et il y avait un taux accru de fibrose chez les patients ayant une stéatose hépatique. L’utilisation de stavudine et d’inhibiteurs de la protéase était également associée à la stéatose Monto et al ont été incapables de confirmer cette relation. Dans les deux études, la prévalence observée de la stéatose peut s’expliquer en partie par la composition raciale, car les patients afro-américains présentant une monoinfection du VHC présentent un risque de stéatose plus faible que les patients blancs . L’objectif de cette étude était d’évaluer les facteurs associés à la stéatose hépatique et sa relation avec la fibrose dans notre cohorte longitudinale multiraciale de patients co-infectés par le VIH et le VHC. les objectifs spécifiques étaient de déterminer la prévalence de la stéatose hépatique, d’identifier les facteurs associés à la stéatose, et évaluer si la stéatose est associée à la fibrose

Méthodes

La multithérapie HAART a été définie comme un schéma pharmacothérapeutique comprenant soit des analogues nucléosidiques plus un inhibiteur de la protéase PI et / ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI Antécédents médicaux Tous les dossiers examinés ont été inclus dans le journal de dépistage. Tous les sites d’étude ont examiné ce protocole et les questions de confidentialité du patient. Ce protocole est conforme aux lignes directrices d’Helsinki pour la conduite de la recherche sur l’homme et la santé. a été approuvé par les commissions d’examen de tous les hôpitaux participants, y compris l’hôpital Lemuel Shattuck, qui comprend un prisonnier. Données de laboratoire Les données extraites du tableau étaient les dates les plus proches et avant la biopsie du foie, jusqu’à un maximum de mois après les tests inclus complète cellule sanguine cou nts; la détermination de l’aminotransférase, de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, de la prothrombine et des taux d’ARN du VIH et du nombre de cellules T CD; Pour les taux de glucose, de cholestérol et de triglycérides, les cartes ne précisaient généralement pas si des échantillons à jeun ou aléatoires étaient obtenus. Un niveau d’ARN du VIH indétectable était défini comme la limite inférieure de détection pour les anticorps anti-VHC. le test individuel, bien que ce seuil ait varié de & lt; à & lt; copies / examen histopathologique mLLiver Des échantillons de biopsie colorés à l’hématoxyline et à l’éosine, au trichrome de Masson et au bleu de Prusse ont été inclus pour examen selon un protocole standardisé. Les spécimens qui n’incluaient pas les portails ont été jugés inacceptables. , légère, modérée ou sévère à des grossissements de × et ×, conformément au protocole de Brunt et al Conformément au protocole de Knodell et al , le stade de fibrose a été attribué sur la base d’une échelle de à ne pas fibrose à la cirrhose, et les changements nécroinflammatoires ont été classés sur une échelle de à pas de changements à des changements sévères Le modèle de stéatose a été évalué sous grossissement × et décrit comme « microvésiculaire, » macrovésiculaire « ou » mixte « Biopsie les spécimens ont été évalués par un pathologiste d’étude JSD Un deuxième pathologiste FGC a évalué un échantillon aléatoire de spécimens de biopsie% de l’échantillon de l’étude pour les contre-indications internes Les résultats de l’étude étaient les suivants: la présence a été évaluée comme étant minime, légère, modérée ou sévère ou l’absence de stéatose lors d’un grossissement de l’échantillon de biopsie, × Etant donné que la taille de l’échantillon pour cette étude était fixe chez les patients, nous avons évalué notre capacité à détecter les différences dans l’utilisation des antirétroviraux chez les sujets avec et sans stéatose. Nous avons supposé que ⩾% des sujets avec stéatose recevrait au moins un antirétroviral au moment où la biopsie du foie a été réalisée Notre hypothèse était que les patients sans stéatose seraient moins susceptibles de prendre des analogues de didésoxynucléosides avec la taille de l’échantillon disponible de patients ayant une stéatose et une absence de stéatose. ont une stéatose, nous avons calculé que nous aurions un pouvoir de ⩾% pour détecter une différence dans les antirétroviraux d l’utilisation du tapis dans les groupes d’au moins%, soit des taux anticipés de% dans le groupe stéatose et de% dans le groupe non stéatose Nous avons anticipé qu’un échantillon de sujets était également suffisant pour effectuer une analyse multivariée avec des variables associées à la présence. l’absence de stéatose a été comparée dans une analyse univariée à l’aide d’OR, de CI et de P-côtés. Les facteurs analysés comprenaient le sexe, l’âge, l’IMC et la race / ethnicité du sujet; forte consommation d’alcool; Diabète; Le taux d’ARN du VIH, le nombre de cellules CD, et les taux de glucose, de cholestérol et de triglycérides; durée de l’infection par le VHC; Niveau d’ARN du VHC; Le génotype du génotype du VHC par rapport à tous les autres; et utilisation de tout antirétroviral, HAART, tout IP, tout NNRTI, ou tout analogue nucléosidique Un algorithme pas à pas multivarié de modèle de régression logistique a été utilisé pour évaluer les facteurs associés à la présence de stéatose antirétrovirale. Le génotype du VHC a été évalué pour inclusion dans le modèle multivarié, de même que les variables avec une valeur P de & lt; en analyse univariée Les variables retenues dans les modèles finaux avaient une valeur P de ⩽ Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SPSS, version SPSS La relation entre stéatose et fibrose a été évaluée en utilisant un test s-sideed Le taux de progression de la fibrose a été calculé au stade Knodell divisé par la durée de l’infection par le VHC en années et a été comparé dans les groupes en utilisant un test de Wilcoxon, parce que les données n’étaient pas distribuées normalement

Résultats

Population étudiée Un total de patients infectés par le VIH ayant une co-infection par le VHC et ayant subi une biopsie du foie ont été évalués pour inclusion. Soixante-sept patients ont été exclus d’une étude ultérieure en raison du critère d’exclusion. de ces patients étaient éligibles sauf pour la disponibilité du spécimen de biopsie et avaient des caractéristiques démographiques similaires à celles des sujets éligibles des patients éligibles, n’ont pas été analysés car le spécimen de biopsie était inadéquat pour l’analyse Les données démographiques et de laboratoire la stéatose est montrée dans le tableau L’âge médian était des années; % des sujets étaient des hommes; et% des sujets étaient blancs,% étaient hispaniques et% étaient afro-américains. Quatre-vingt-trois pour cent des sujets avaient des antécédents d’utilisation de drogues injectables; Pour les utilisateurs de drogues injectables, la durée médiane de l’infection par le VHC était de plusieurs années. La distribution du génotype du VHC était la suivante: génotype,%; génotype,%; génotype,%; et génotype,%; le génotype n’était pas disponible pour% Au moment de la biopsie du foie, les patients% ne prenaient pas HAART

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme des patients inclus dans l’étudeFigure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme des patients inclus dans l’étude

Diapositive associée à la stéatose hépatique chez les patients co-infectés par le VHC, infectés par le VHCTable View largeDownload slideFacteurs associés à la stéatose hépatique chez les patients co-infectés par le VHC et infectés par le VHCPrésence et gravité de la stéatose À un grossissement x, la stéatose était présente en% biopsie spécimens et a été classé comme minime en%, doux en%, modéré en% et sévère en% L’accord interobservateur κ statistique entre les deux pathologistes pour les spécimens lus par les deux était un accord très significatif P = Le modèle de stéatose a également été évalué à un grossissement x et classé comme hautement significatif entre les lecteurs Somer, P & lt; Un modèle macrovésiculaire pur a été trouvé en% et un microvésiculaire pur en% La grande majorité des spécimens présentaient un profil mixteFacteurs associés à la stéatose hépatique En analyse univariée, la présence de stéatose était associée à un poids plus élevé et à une table indétectable d’ARN du VIH. Vers la présence d’une stéatose chez les patients ayant un IMC plus élevé chez les sujets pour lesquels la taille et le poids étaient disponibles P = La relation entre la stéatose et l’infection par le génotype du VHC était d’importance univariée OU; % CI, -; P =, comme pour les taux de glucose et de triglycéridesUtilisation de tout antirétroviral, tout analogue nucléosidique et tout type d’analogue nucléosidique étaient associés à la stéatose Lorsque les types d’analogues nucléosidiques étaient stratifiés en analogues non didésoxynucléosidiques par rapport aux analogues didésoxynucléosidiques, le risque de stéatose augmenté avec les didésoxynucléosides La force de cette relation augmente avec l’utilisation des didésoxynucléosides OU pour la didanosine et la stavudine; % IC, – qu’avec l’utilisation d’un médicament seul univarié OU,; % IC – Bien que seuls les patients recevaient un traitement par analogue à triple nucléoside, des signes de stéatose hépatique univariée étaient observés; % CI, -En analyse multivariée, l’utilisation des analogues nucléosidiques était associée au tableau de la stéatose hépatique Lors de la comparaison de l’utilisation d’analogues non didésoxynucléosidiques sans utilisation d’analogues nucléosidiques, l’OR multivariée était% CI, -; P =; lors de la comparaison de l’utilisation d’analogues de didésoxynucléosides sans utilisation d’analogues nucléosidiques, l’OR était% CI, -; P = Il y avait aussi une tendance pour une association avec l’infection par le génotype HCV P = Le modèle correspond bien aux données, avec une valeur de P test de Hosmer Lemeshow et une aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur de% CI, -; P =

Table View largeTélécharger la lameAnalyse multivariée des facteurs associés à la stéatose au moment de la biopsie hépatiqueTable View largeTélécharger la lameAnalyse multivariée des facteurs associés à la stéatose au moment de la biopsie hépatiqueRelation entre stéatose et fibrose La présence et l’absence de stéatose ont été comparées avec l’étendue de la fibrose et nécroinflammation stade et grade Stéatose a été associée à un stade de fibrose univariée OU; % CI, -; P = mais pas avec grade de nécroinflammation univariée OU,; % CI, -; P = Les taux de progression de la fibrose ont pu être calculés pour% de l’échantillon en raison de données manquantes sur la durée de l’infection par le VHC sur les cartes et ont été associés à la stéatose

Discussion

En plus, nous confirmons et étendons les résultats de Sulkowski et coll. que la stéatose est associée à la fibrose hépatique. Ces données sont les suivantes: La stéatose était plus fréquente dans notre cohorte multiraciale que dans la cohorte principalement afro-américaine de Sulkowski et de ses collègues% vs% prévalence Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INTI en tant que classe étaient associés à la présence de stéatose, ce qui concorde avec les données in vitro et in vivo de la zidovudine, de la stavudine et de la didanosine [,,,] Cette observation clinique s’appuie sur des données in vitro et in vivo suggérant que la didanosine et stavudine ont une toxicité mitochondriale significative qui dépasse celle des autres médicaments [, -] Notre constatation Le taux d’ARN du VIH non indétectable était associé à la stéatose, ce qui est probablement le reflet de l’utilisation de médicaments antirétroviraux, comme d’autres Nous n’avons pu confirmer aucune association entre l’utilisation de PI et la stéatose hépatique. stéatose et facteurs hôtes et métaboliques, tels que hypertriglycéridémie, augmentation de la concentration de glucose et augmentation de l’IMC, comme indiqué chez les patients infectés par le VHC seul La stéatose microvésiculaire était très fréquente dans notre population de patients car ce schéma histologique implique la présence de dysfonctionnement mitochondrial. Des données ont conduit à des inquiétudes croissantes concernant l’administration à long terme d’analogues nucléosidiques avec une propension à la toxicité mitochondriale. On a beaucoup écrit sur la déplétion de l’ADNmt dans les PBMC et les adipocytes secondaire à la toxicité mitochondriale du HAART . des patients co-infectés par le VIH-VHC pour montrer que la dysfonction mitochondriale, Comme l’hépatopathie est une comorbidité importante chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, il est essentiel de comprendre les implications de la stéatose hépatique et son impact sur la progression de la maladie hépatique Stéatose de toute forme de stéatose hépatique. l’étiologie peut être associée au développement du changement nécro-inflammatoire et de la fibrose [,,] Elle fournit le «combustible pour le feu» de la peroxydation lipidique, qui conduit à l’activation des cellules étoilées, à la synthèse du collagène et à la fibrose. être à risque accru de stéatose et de lésions hépatiques subséquentes par différentes voies: l’une par l’intermédiaire de l’infection par le VHC et l’autre par l’utilisation d’analogues nucléosidiques [,,] Les contributeurs potentiels à ce processus entrent dans les catégories principales. conduit à la stéatose via un effet cytopathique direct sur les hépatocytes ou une modification de l’assemblage et de la sécrétion des lipoprotéines études cliniques et animales démontrent que les protéines centrales et non structurelles du VHC peuvent induire la stéatose par une lésion mitochondriale, un stress oxydatif et la production d’espèces réactives de l’oxygène [,,] Des études cliniques confirment l’association du génotype et de la stéatose éradication Deuxièmement, les facteurs de l’hôte, comme l’IMC élevé, l’obésité viscérale, l’insulino-résistance et l’hyperlipidémie, peuvent contribuer à la stéatose hépatique chez les patients infectés par le VIH Ces anomalies métaboliques sont reconnues cliniquement comme étant le syndrome de lipodystrophie du VIH. les analogues nucléosidiques – en particulier la didanosine et la stavudine – peuvent contribuer au développement de la stéatose microvésiculaire, de la peroxydation lipidique et, avec une durée prolongée, de la stéatohépatite La stéatose, premier «choc», amène les hépatocytes au «second coup»: ] La stéatose est le substrat de la peroxydation lipidique, ce qui entraîne la formation de Le stress oxydatif survient lorsqu’il existe un déséquilibre entre la production accrue d’espèces réactives de l’oxygène et les défenses antioxydantes appauvries, comme le glutathion, qui empêchent les dommages causés par ces radicaux oxygénés infectés par le VIH Lorsque les antioxydants sont épuisés, les espèces d’oxygène réactif en excès peuvent endommager l’ADNmt et oxyder les graisses, provoquant une cascade perpétuelle de peroxydation lipidique accrue, de stress oxydatif, L’utilisation à long terme des analogues nucléosidiques réduit les taux de base de l’ADNmt, augmentant ainsi la susceptibilité des patients aux lésions hépatiques D’autres contributeurs potentiels au stress oxydatif comprennent la consommation d’alcool et les cellules inflammatoires chroniques liées au VHC taux de progression de la fibrose plus rapide chez les patients infectés par le VIH et le VHC e

Figure Facteur de stress et fibrose chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C Trois facteurs peuvent contribuer à la stéatose hépatique chez les patients co-infectés par le VIH: infection par génotype du VHC, utilisation d’analogues nucléosidiques et anomalies morphologiques et métaboliques associées à la lipodystrophie Plusieurs facteurs peuvent contribuer au stress oxydatif et à la peroxydation lipidique subséquente: utilisation d’éthanol, infiltration de cellules inflammatoires secondaires à l’hépatite virale chronique, toxicité mitochondriale secondaire aux médicaments ou au VHC et TNF secondaire à une infection par le VIH non traitée. La peroxydation lipidique entraîne l’activation des cellules stellaires, Trois facteurs peuvent contribuer à la stéatose hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-VHC: infection par le génotype du VHC, utilisation d’analogues nucléosidiques, et morphologie et métabolisme. un B Normalisation associée au syndrome de lipodystrophie Plusieurs facteurs peuvent contribuer au stress oxydatif et à la peroxydation lipidique subséquente: utilisation d’éthanol, infiltration de cellules inflammatoires secondaires à l’hépatite virale chronique, toxicité mitochondriale secondaire aux médicaments ou au VHC et TNF secondaire à une infection par le VIH non traitée. pour stellater l’activation cellulaire, une étape importante dans la formation de collagène Les limites de notre étude incluaient: une tendance à l’importance de l’IMC et de la stéatose, mais ce paramètre n’a pu être calculé que pour les patients du site Lemuel Shattuck Hospital; les antécédents de consommation d’alcool obtenus à partir d’un examen des dossiers peuvent sous-estimer la prévalence de la consommation excessive d’alcool; les mesures de glucose n’étaient pas toujours désignées comme étant à jeun ou aléatoire; et la microscopie électronique n’a pas été réalisée pour rechercher des aberrations morphologiques des structures mitochondrialesNos données reliant une association entre la stéatose et l’utilisation des didésoxynucléosides sont également limitées par la conception transversale de notre étude. Les études prospectives futures sur le lien entre le syndrome de lipodystrophie et la stéatose hépatique devraient inclure des mesures de la résistance à l’insuline, de la glycémie à jeun et du taux de triglycérides, ainsi que Circonférence de la taille et de la hanche et IMC On ignore si l’exposition chronique antérieure aux didésoxynucléosides a des effets durables sur la sévérité de la stéatose hépatique Bien que nos données mettent en évidence des préoccupations potentielles concernant les analogues nucléosidiques des hépatocytes, les taux de progression de la fibrose hépatique sont plus lents chez les patients Ces résultats ont été attribués uniquement à la récupération immunitaire Cependant, il convient également de noter qu’un contrôle efficace de l’infection par le VIH contribue à la suppression du TNF-α, un médiateur important du stress oxydatif hépatique et de la cascade d’événements menant à la peroxydation lipidique. La suppression de la réplication du VIH par HAART peut contribuer à une progression plus lente de la fibrose via la suppression du TNF-α, ainsi que la restauration des cellules T Que l’utilisation d’analogues nucléosidiques alternatifs et l’évitement des « D-drugs » augmentent les bénéfices de Les données ont des implications pratiques pour la prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le VHC Le traitement du patient infecté par le génotype devrait être encouragé, car l’efficacité est élevée dans ce groupe et virale. l’éradication peut être associée à la régression de la stéatose Deuxièmement, bien que certains aient proposé des marqueurs non invasifs pour l’asse Nous considérons toujours la biopsie du foie comme l’étalon-or, car c’est le seul moyen d’évaluer adéquatement le degré de stéatose et son profil histologique. Enfin, administration d’antirétroviraux avec peu ou pas de toxicité mitochondriale, par exemple ténofovir, lamivudine, emtricitabine ou l’abacavir peut être préféré aux autres INTI chaque fois que possible [,,]

Remerciements

Nous remercions Tanya Sutton pour son aide technique experte avec le manuscrit. Soutien financier Instituts nationaux de la santé Centre de recherche sur l’abus des drogues et le SIDA PDA et Centre de recherches cliniques générales MRRP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit