L’azithromycine est comparable à la lévofloxacine pour le traitement des voyageurs américains atteints de diarrhée aiguë contractée au Mexique

L’azithromycine est comparable à la lévofloxacine pour le traitement des voyageurs américains atteints de diarrhée aiguë contractée au Mexique

La résistance accrue aux médicaments chez les entéropathogènes est un problème émergent dans la diarrhée des voyageurs Cet essai randomisé en double aveugle a été réalisé à Guadalajara, au Mexique, pendant les étés de – pour comparer l’azithromycine avec la lévofloxacine pour le traitement de la diarrhée des voyageurs. randomisé pour recevoir une dose orale unique d’azithromycine mg; personnes ou mg de lévofloxacine; personnes, avec une période de suivi de trois patients de chaque groupe ont abandonné l’étude Le temps médian entre l’initiation de la thérapie et le passage du dernier groupe de selles azithromycine non formé, h; groupe de lévofloxacine, h et le nombre de selles non formées passé au cours de la période de suivi de jour azithromycine groupe; Le groupe traité par lévofloxacine était similaire. L’azithromycine s’est révélée être une alternative sûre et efficace à la lévofloxacine pour le traitement de la lévofloxacine. la diarrhée des voyageurs chez les voyageurs adultes américains au Mexique

La diarrhée est l’affection liée au voyage la plus courante chez les personnes qui voyagent des régions industrialisées vers les régions tropicales et subtropicales du monde en développement, avec des incidences aussi élevées que% -% Différents microorganismes ont été signalés comme agents étiologiques de la diarrhée des voyageurs. et les entéropathogènes bactériens semblent être responsables dans jusqu’à% des cas avec une étiologie identifiée Les principaux entéropathogènes bactériens qui provoquent la diarrhée des voyageurs sont les entérotoxinogènes Escherichia coli ETEC, E. coli entéroaggregative, Campylobacter jejuni, Shigella, Salmonella, Aeromonas En raison de la prévalence élevée des micro-organismes bactériens, les médicaments antimicrobiens sont devenus le traitement recommandé pour cette maladie. Parmi ces médicaments, les fluoroquinolones sont devenues préférées pour la diarrhée des voyageurs chez les adultes. de leur activité contre chacune de ces bactéries Cependant, un nombre croissant des entéropathogènes résistants aux fluoroquinolones ont été rapportés, et ceci est devenu un problème important dans certaines parties du monde Cette résistance acquise a incité à rechercher des médicaments alternatifs. L’azithromycine, un azalide, a une longue demi-vie et atteint un haut niveau intracellulaire. concentration Il a une excellente activité in vitro contre les pathogènes entériques bactériens communs En outre, ce médicament a déjà été signalé pour être efficace contre la diarrhée des voyageurs en Asie du Sud, où C jejuni est une cause fréquente de diarrhée et où fluoroquinolone- La présente étude a été développée pour examiner l’innocuité et l’efficacité clinique et microbiologique d’une dose orale unique d’azithromycine pour le traitement de la diarrhée des voyageurs. L’azithromycine a été comparée à une dose unique de lévofloxacine administrée par voie orale. l’isomère actif de l’ofloxacine et a la même activité que les fluoroquinolones plus anciennes contre les entéropathogènes bactériens La vofloxacine a l’avantage d’avoir une demi-vie plus longue , ce qui permet d’administrer une dose uniquotidienne dans d’autres études menées par certains d’entre nous sur la diarrhée , l’efficacité d’une dose unique d’ofloxacine a été documentée. une dose unique de mg de lévofloxacine comme traitement standard Nous avons eu une vaste expérience clinique avec ce médicament et la posologie

Méthodes

Des colonies semblables à celles de MacConkey ont été extraites de chaque échantillon de selles pour tous les patients et ont été inoculées dans des piqûres individuelles de peptone. Elles ont été transportées à Houston pour une identification plus poussée, en recherchant la capacité à produire une entérotoxine thermolabile et thermostable, utilisant la technique d’hybridation / sonde d’ADN Définitions La diarrhée aiguë a été définie comme le passage de selles non formées en h, avec une durée de maladie de ⩽ h Un ou plusieurs signes ou symptômes d’infection entérique devaient être présents, y compris nausées, vomissements, crampes abdominales ou douleur, ténesme, dysenterie c.-à-d. passage de selles excessivement sanglantes, ou selles d’urgence Les selles ont été divisées en catégories: selles «formées» conservant leur forme, selles «molles» en forme de contenant et selles «aqueuses» Les selles molles et aqueuses étaient considérées comme non formées. Le «bien-être» était défini comme le passage de selles non formées dans un intervalle de -h pendant lequel il n’y avait pas de f jamais, avec ou sans autres symptômes cliniques; ou passage de selles liquides et selles molles dans un intervalle -h pendant lequel il n’y avait pas de fièvre ou d’autres symptômes cliniques d’infection entérique. La durée de la diarrhée post-traitement était définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et le passage des dernières selles non formées. « Temps pour la selle non formée » [TLUS], après quoi les sujets ont été déclarés en bonne santé Pour déterminer le TLUS, la présence de gaz excessif léger ou de flatulences légères n’était pas considérée comme un symptôme d’une maladie persistante. TLUS of h L’échec du traitement a été défini comme une détérioration clinique ou une aggravation des symptômes cliniques ⩾ h après le traitement, par rapport aux symptômes de prétraitement et au nombre de selles réussies; pas d’amélioration des symptômes cliniques ⩾ h après le traitement; La guérison bactériologique a été définie comme l’absence de l’agent étiologique de prétraitement dans l’échantillon de selles de post-traitement, et l’échec bactériologique a été définie comme la présence continue dans l’échantillon de selles de post-traitement de l’agent étiologique. découverte ou plainte du patient dans le journal quotidien qui n’était pas présent pendant la période précédant l’inscription à l’essai. Le critère principal d’efficacité clinique reposait sur la rapidité de résolution de la diarrhée mesurée par TLUS. Les points secondaires comprenaient le nombre de selles non formées passé et le nombre de sujets présentant des symptômes cliniques: nausées, vomissements, douleurs abdominales et crampes, excès de gaz / flatulence, urgence, ténesme et fièvre par intervalle de temps d’étude, nombre de sujets pour lesquels le traitement a échoué, nombre de sujets avec la guérison bactériologique, et l’occurrence d’expériences défavorablesAnalyses statistiques L’objectif de l’analyseur est de démontrer que le TLUS pour l’azithromycine n’était pas inférieur au TLUS pour la lévofloxacine Une procédure décrite par Com-Nougue et al pour établir la non-infériorité d’équivalence avec des données de type survie a été utilisée pour les analyses Pour l’analyse de l’amélioration de la diarrhée , les signes cliniques persistants et les symptômes de maladie entérique, de bien-être et d’échec du traitement, de guérison bactériologique et d’incidence des événements indésirables, soit le test or soit le test exact de Fisher a été utilisé Toutes les comparaisons des groupes de traitement ont été réalisées signification statistique indiquéeUn calcul de la taille de l’échantillon est basé sur la comparaison des groupes de traitement par rapport à la proportion de sujets ayant passé leur dernière selle non formée à la fin du premier h de l’étude. Pour les fluoroquinolones, la lévofloxacine Le calcul de la taille de l’échantillon était basé sur une probabilité alternative de l’azithromycine, un niveau de signification α =, une puissance de, et un nombre égal de sujets dans chaque groupe. Cela équivaut à supposer un TLUS médian de h pour le groupe lévofloxacine et h pour le rapport de risque groupe azithromycine, La taille de l’échantillon final des patients a fourni un% de puissance pour l’alternative spécifique Toutes les analyses statistiques étaient basées sur le principe de l’intention de traiter, signifiant que tous les sujets autres que ceux qui ont quitté l’étude ont été inclus dans l’analyse des groupes de traitement auxquels ils ont été randomisés TLUS a été résumée u Sing Kaplan-Meier estimations Les sujets pour lesquels le TLUS n’a pas pu être calculé parce que l’inscription a été interrompue prématurément à la suite d’un échec thérapeutique ont été analysés de manière prudente comme ayant un TLUS de h De même, sujets ayant passé des selles non formées un TLUS n’a pas pu être calculé parce qu’aucune donnée de jour n’a été recueillie a également été analysée de manière prudente comme ayant un TLUS de h Les données de sujets pour lesquels le TLUS n’a pas pu être calculé parce qu’ils ont terminé l’inscription tôt à cause d’un événement indésirable ont été censurés des dernières informations disponibles sur les selles non formées

Résultats

Parmi les sujets inclus dans l’étude, ont été randomisés pour recevoir l’azithromycine et pour recevoir la lévofloxacine Un total de et les sujets dans les groupes azithromycine et lévofloxacine, respectivement, achevé l’essai Trois sujets dans chaque groupe ont été perdus de vue et n’ont pas retourné leur Les groupes azithromycine et lévofloxacine étaient comparables en termes d’âge moyen vs années, sexe masculin,% vs% de sujets, nombre moyen de selles non formées passé h avant inscription, et symptômes cliniques nausées,% vs% de sujets; vomissements,% vs%; douleur abdominale,% vs%; excès de gaz intestinaux,% vs%; et fièvre,% vs% Les durées médianes de diarrhée avant l’administration du traitement étaient h et h respectivement pour les groupes azithromycine et lévofloxacine. Les résultats des études de laboratoire sur les échantillons de selles avant traitement et les taux de détection préthérapeutique entéropathogène étaient similaires dans les groupes azithromycine et lévofloxacine: les leucocytes étaient présents en% et en% des sujets, respectivement; ETEC a été identifié en% et%, respectivement; et un mélange d’autres agents pathogènes Shigella, Salmonella et Cryptosporidium, avec ou sans co-infection par ETEC, a été identifié en% et%, respectivement. Les pourcentages cumulés de sujets restés malades pendant l’étude sont présentés sur les jours pour lesquels TLUS pourrait être calculé pour les groupes de traitement Les courbes sont similaires

Figure View largeTélécharger la diapositive Efficacité comparée des sujets traités à l’azithromycine ou de la lévofloxacine pour le traitement du taux de diarrhée des voyageurs restant avec la diarrhée après l’instauration du traitementFigure Dans le tableau, les TLUS médians pour les groupes de traitement n’étaient pas significativement différents. Parmi les sujets qui ont reçu de l’azithromycine, on a déterminé que l’échec du traitement continuait d’avoir la diarrhée à la fin de la période de suivi et se retirait de l’étude. le jour à cause de l’aggravation des maladies diarrhéiques Dans le groupe lévofloxacine,% des sujets à la fin de l’étude et pendant la journée ont été déclarés avoir eu un échec thérapeutique. Une plus grande proportion de sujets ayant reçu la lévofloxacine est rapidement devenue en bonne santé% vs%; P =, tel que défini par un TLUS de h; sinon, les groupes de traitement étaient équivalents par rapport à TLUS

Diapositive de la diarrhée post-traitement, nombre de selles non formées réussies et atteinte rapide du bien-être et du temps de bien-être entre l’initiation du traitement et le passage des dernières selles non formées, après traitement par l’azithromycine ou la lévofloxacine chez les étudiants américains diarrhée après le traitement, nombre de selles non formées réussies et réalisation rapide du bien-être et échec du temps de bien-être entre l’initiation de la thérapie et le passage des dernières selles non formées [TLUS], h après le traitement avec Chez les étudiants américains ayant contracté la diarrhée à Guadalajara, au Mexique, pour les deux groupes, le nombre moyen de selles non formées reçues au cours de chacun des jours d’observation est indiqué dans la figure. Le graphique à barres révèle qu’un nombre moyen similaire de selles a été les groupes de traitement, sans différences significatives trouvées P & gt; De même, le nombre total de selles non formées passées pendant la période d’observation -h ne diffère pas de la table; P & gt; Les symptômes cliniques survenant après le début du traitement étaient similaires dans les groupes

Figure Voir grandDownload slideMoyen nombre de selles non formées passées pendant l’étude après traitement par sujets azithromycine ou sujets lévofloxacineFigure Voir grandDownload slideMoyen nombre de selles nonformées passé au cours de l’étude après traitement par sujets azithromycine ou sujets lévofloxacineDans tableau, le résultat microbiologique après traitement est présenté Un pathogène a été détecté chez% des sujets du groupe azithromycine et% des sujets du groupe lévofloxacine Le principal agent pathogène identifié était ETEC, présent chez% des sujets ayant reçu l’azithromycine et% des sujets ayant reçu la lévofloxacine chez les sujets pour lesquels un agent pathogène bactérien a été prétraité Des sujets du groupe azithromycine et des sujets du groupe lévofloxacine n’ont pas fourni d’échantillon de selles après le traitement. Parmi les sujets ayant un agent pathogène détecté dans l’échantillon de prétraitement et ayant fourni un échantillon de selles après le traitement, les agents pathogènes ont été éradiqués groupe mycine et% de dans le groupe lévofloxacine P = Dans% des cas impliquant ETEC dans le groupe azithromycine et dans% des cas dans le groupe lévofloxacine, les organismes étiologiques ont été éradiqués P =

Tableau View largeTélécharger un résultat microbiologique après un traitement par l’azithromycine ou la lévofloxacine chez des étudiants américains ayant contracté la diarrhée du voyageur à Guadalajara, au MexiqueTable View largeTélécharger un résultat microbiologique après traitement par l’azithromycine ou la lévofloxacine chez des étudiants américains ayant contracté la diarrhée du voyageur à Guadalajara, au Mexique chaque groupe de traitement signalé ⩾ événement indésirable potentiel La nature de ces effets indésirables était non spécifique, légère et spontanément résolutive dans les groupes de traitement. Aucune des différences n’était statistiquement significative, les douleurs abdominales légères% vs% et l’urgence fécale% vs% étaient plus fréquemment rapporté dans le groupe azithromycine, alors que la fièvre% vs%, ténesmus% vs%, et les céphalées% vs% étaient plus souvent rapportés dans le groupe lévofloxacine Les plaintes communes dans les deux groupes étaient nausées, vomissements, flatulences, constipation, fatigue, insomnie, brûlures d’estomac , frissons, douleurs corporelles et diaphorèse Un cas d’angoisse et de transitoire une éruption cutanée de kinase a été rapportée dans le groupe azithromycine, et un cas de désorientation transitoire du cou raide et transitoire a été rapporté dans le groupe lévofloxacine. Les deux médicaments ont été bien tolérés

Discussion

Dans plusieurs rapports en provenance de Thaïlande, le C jejuni résistant aux quinolones était la principale cause de diarrhée des voyageurs La résistance acquise, en particulier la résistance aux quinolones, chez les entéropathogènes est un moteur de la recherche de drogues alternatives contre ces maladies. L’azithromycine et la lévofloxacine ont été choisies pour leur étude sur la base de leur forte activité in vitro contre les pathogènes entériques communs, leur bonne absorption orale et leur demi-vie prolongée [-,] Une autre raison d’évaluer l’azithromycine pour le traitement des infections entériques La présente étude montre l’équivalence substantielle de l’azithromycine et de la lévofloxacine dans le traitement de la diarrhée aiguë des voyageurs à Guadalajara. Les deux agents antimicrobiens ont été efficaces en doses uniques pour le traitement de cette maladie. durée médiane de la diarrhée à & lt; Les deux agents antimicrobiens ont également diminué le nombre de selles non formées au cours de la période étudiée, par rapport à nos études antérieures sur le placebo Dans la présente étude, l’azithromycine et la lévofloxacine réduisaient considérablement la durée de la diarrhée post-traitement. Les résultats cliniques actuels sont comparables aux résultats de nombreux essais cliniques antérieurs sur l’utilisation des fluoroquinolones pour traiter la diarrhée des voyageurs , y compris le traitement à dose unique, qui a déjà fait l’objet d’essais cliniques. L’efficacité et la tolérance de l’azithromycine pour le traitement des patients souffrant de diarrhée du voyageur ont déjà été signalées en Asie du Sud-Est La présente étude apporte la preuve que l’azithromycine est efficace dans le traitement de la diarrhée des voyageurs chez les voyageurs. une autre région du monde Guadalajara, où il existe différents agents causatifs Notre étude aussi montre que cet azalide est efficace contre le sous-groupe des cas de diarrhée causée par ETEC, l’agent pathogène bactérien le plus répandu à cet endroit , ainsi que dans de nombreuses autres régions du monde. En raison du petit nombre d’autres bactéries entériques des agents pathogènes isolés en particulier les espèces Shigella, Salmonella et Campylobacter, notre étude ne nous permet pas d’être certains de l’efficacité de l’azithromycine contre ces agents pathogènes invasifs. Cependant, nous sommes confiants de la valeur de l’azithromycine dans les formes invasives de diarrhée. Résultats des essais thérapeutiques réalisés au Bangladesh et en Asie du Sud-Est [,,] Les patients traités par la lévofloxacine semblent avoir une réponse clinique légèrement plus rapide que les patients traités par azithromycine: plus de lévofloxacines dans notre étude ont des durées de diarrhée post-traitement. vs% Seule une étude beaucoup plus large pourrait déterminer si cette tendance est cliniquement importanteBien que les résultats ne fussent pas Nous avons également constaté que la lévofloxacine avait un taux d’éradication microbienne légèrement plus élevé que l’azithromycine pour la diarrhée causée par un agent pathogène entérique bactérien identifié par% vs% ou par ETEC identifié% vs% Le taux d’éradication des agents pathogènes Nous avons observé des taux plus faibles d’éradication des agents pathogènes avec d’autres schémas antimicrobiens, tels que le traitement par la rifaximine pendant des jours% Nous ne pensons pas que cela soit le cas. La différence est importante L’objectif de la thérapie antimicrobienne pour traiter la diarrhée des voyageurs est de raccourcir la maladie et de ramener les voyageurs à des activités normales. Les entéropathogènes persistent ou sont éliminés des selles semble ne pas prédire les bénéfices cliniques de la thérapie antimicrobienne. les patients dans les deux groupes de traitement ont présenté des événements indésirables mineurs, tels que définis dans Méthodes Cependant, ces Nous avons vu des taux similaires d’expériences défavorables mineures dans d’autres essais, et la plupart de ces événements, par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales, ténesme, urgence fécale, et flatulences apparaissent spontanément et transitoires. être apparenté à la maladie diarrhéique sous-jacenteNous avons trouvé que les doses orales uniques d’azithromycine et de lévofloxacine étaient aussi efficaces que les fluoroquinolones administrées par jour pour le traitement de la diarrhée du voyageur, comme cela a été constaté dans d’autres études L’azithromycine a d’autres considérations de sécurité Elle a déjà été approuvée pour d’autres utilisations chez les enfants, et c’est un médicament de la catégorie B pendant la grossesse , qui sont tous deux recommandés par les voyageurs internationaux pour l’auto-traitement de la diarrhée. sont des contre-indications pour les fluoroquinolones Nous pensons que la présente étude montre que l’azithromycine à dose unique est une alternative sûre et efficace aux fluoroquinolones. es pour l’auto-traitement de la diarrhée aiguë des voyageurs

Remerciements

Nous tenons à remercier les membres des équipes de terrain et de laboratoire qui ont réalisé cette étude clinique: Drs Mukta Awasthi, Maggie Bishop, Carlos Carrillo, Scott Conoly, Franco D’Alessio, Juan Franco, Monica A Gonzalez, Kimberly Higginbotham, Marian C Hollande, Mimi Hu, David B Huang, Nadim Islam, Elizabeth Keeler, Hoonmo Koo, Jade Le, Jo Ann Lee, Meegan Leve, Alfredo B Lopez, M Joanna Lyman, Kenneth J Maverick, Shannon M Ohnheiser, Greg M Press, Kristy Self , Corey S. Scurlock, Sarah Shefelbine, Christopher Tehlirian et Karen Vigil; M. Wei Li; Mme Carmen Pulido; Mme Dorothy Ruelas; et Mme Jaqueline Vaca