Le linézolide dans la pneumonie nosocomiale à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline: une étude randomisée et contrôlée

Le linézolide dans la pneumonie nosocomiale à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline: une étude randomisée et contrôlée

Voir le commentaire éditorial de Torres, pages 630-2Background Des analyses post hoc de données d’essais cliniques suggèrent que le linézolide pourrait être plus efficace que la vancomycine pour le traitement de la pneumonie nosocomiale à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Cette étude a évalué prospectivement l’efficacité et la tolérance du linézolide avec un schéma posologique optimisé pour la vancomycine, pour le traitement de la pneumonie nosocomiale à SARM Méthodes Il s’agit d’un essai prospectif, multicentrique, contrôlé et multicentrique, impliquant des patients adultes hospitalisés atteints de pneumonie à SARM d’origine hospitalière ou de soins de santé. Les patients recevaient 600 mg de linézolide par voie intraveineuse Toutes les 12 heures ou vancomycine 15 mg / kg toutes les 12 heures pendant 7-14 jours La vancomycine a été ajustée sur la base des taux résiduels. Le critère principal était le résultat clinique à la fin de l’étude. réponse incluse dans la population modifiée de MITT en intention de traiter à e nd de traitement EOT et EOS et réponse microbiologique dans les populations PP et mITT à EOT et EOS La survie et la sécurité ont également été évaluées. Résultats: 1184 patients traités, 448 linézolides, n = 224; vancomycine, n = 224 ont été inclus dans le mITT et 348 linézolide, n = 172; vancomycine, n = 176 dans la population PP Dans la population PP, 95 576% des 165 patients traités par linézolide et 81 466% des 174 patients traités par vancomycine ont obtenu un succès clinique à EOS intervalle de confiance de 95% pour différence, 05% -216% ; P = 042 La mortalité toutes causes confondues à 60 jours était similaire au linézolide, 157%; vancomycine, 170%, tout comme l’incidence des événements indésirables La néphrotoxicité est survenue plus fréquemment avec la vancomycine 182%; linézolide, 84% Conclusions Pour le traitement de la pneumonie nosocomiale à SARM, la réponse clinique à l’EOS dans la population PP était significativement plus élevée avec le linézolide qu’avec la vancomycine, bien que la mortalité à 60 jours ait été similaire

Les dernières décennies ont vu une augmentation constante de la morbidité et de la mortalité associées aux infections nosocomiales, attribuable en partie à l’augmentation de la résistance aux antibiotiques [1, 2]. La pneumonie est la deuxième infection hospitalière la plus fréquente aux États-Unis. -21 fois chez les patients recevant une ventilation mécanique [4] Le traitement de ces infections potentiellement mortelles continue d’être difficile car la ventilation mécanique prolongée devient plus fréquente dans la population vieillissante [5] Bactéries à Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA, cause de plusieurs de ces infections SARM représente 10% -40% des cas de HCAP associés aux soins de santé, HAP acquis en milieu hospitalier, et pneumonie ventilée par ventilateur VAP [5-9] Dans certains centres, la pneumonie à SARM se produit avec une fréquence égale dans HCAP comme dans HAP et plus fréquemment que dans la PVA [6] Une étude longitudinale menée dans les unités de soins intensifs aux États-Unis 1200 a montré que la proportion d’isolats de MRSA est passée de 36 % en 1992 à 64% en 2003 [10]; toutefois, les taux peuvent maintenant diminuer [11] Deux études prospectives, randomisées et en double aveugle ont montré que le linézolide était statistiquement non inférieur à 1 g de vancomycine à dose fixe deux fois par jour pour le traitement de la pneumonie nosocomiale [12, 13] les essais combinés ont trouvé que la survie 800% vs 635%; P = 03 et guérison clinique 590% contre 355%; P & lt; 01 ont été significativement améliorées dans le sous-groupe de pneumonie à SARM lorsqu’ils sont traités avec linézolide, comparé à la vancomycine [14], y compris les patients avec SARMAP [15] Cependant, l’efficacité inférieure et la mortalité plus élevée observées avec vancomycine peuvent être attribuables à l’absence de vancomycine -optimisation dans ces essais; Les recommandations actuelles recommandent une dose initiale de vancomycine basée sur le poids corporel et ensuite ajustée selon les concentrations minimales [16, 17]. Cet essai a été mené pour évaluer prospectivement l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du linézolide à dose fixe par rapport à la vancomycine le traitement de la pneumonie nosocomiale à SARM éprouvée chez des adultes hospitalisés Cette approche a été utilisée pour valider les analyses post hoc antérieures dans le contexte d’un dosage approprié de vancomycine.

Méthodes

Aperçu de la conception

Les patients inclus dans cette étude de phase IV, randomisée, en double aveugle, multicentrique, internationale et comparative ont été inclus entre le 13 octobre 2004 et le 31 janvier 2010. L’étude a été approuvée par un comité d’éthique ou un comité d’éthique. tous les patients ou leur représentant légal

Cadre et participants

Les patients hospitalisés âgés de 18 ans et plus avec HAP ou HCAP radiographiquement documentés et les signes et symptômes pertinents étaient éligibles Données supplémentaires Les patients devaient avoir un prélèvement respiratoire ou d’expectoration positif au SARM Les cultures microbiologiques ont été réalisées conformément aux normes de soins sur le site d’étude, sauf pour les patients avec ventilation chronique> 30 jours ou trachéotomie, pour lesquels des cultures quantitatives invasives ont été prescrites Les patientes devaient avoir une survie attendue ≥72 heuresPatients avec un traitement par linézolide, vancomycine ou téicoplanine pendant> 48 heures avant ou après 72 La période de pré-étude si le traitement s’est poursuivi pendant cette période a été exclue. Tous les patients qui ont été considérés comme ayant connu un échec clinique pour l’un de ces médicaments ont été spécifiquement exclus des patients précédemment traités avec un autre antibiotique SARM actif pendant 48 heures. – la période de pré-étude seulement a également été exclue, sauf si elle est documentée échec de tment

Randomisation et Interventions

Le traitement a été randomisé de manière centralisée sans égard à l’utilisation d’un système téléphonique interactif. Les patients ont reçu soit 600 mg de linézolide par voie intraveineuse toutes les 12 heures, soit 15 mg / kg de vancomycine toutes les 12 heures pendant 7-14 jours consécutifs. pharmacien local, sans insu, médicament préparé à l’étude; Le clinicien a surveillé et ajusté les doses de vancomycine selon les protocoles locaux basés sur les niveaux résiduels et l’insuffisance rénale, tout en maintenant l’insu des investigateurs. Tous les patients ont reçu un antibiotique Gram négatif sans SARM, qui a été interrompu si aucun pathogène Gram négatif n’a été identifié. Dans l’infection mixte, les patients ont été retirés de l’étude si l’investigateur estimait que la bactérie Gram négatif était l’agent pathogène prédominant. Les bactéries Gram négatif résistantes à l’antibiotique empirique ont également été abandonnées. Par conséquent, tous les patients présentant des infections mixtes avaient une couverture antibiotique Gram négatif adéquate.

Résultats et suivi

Les patients ont été cliniquement évalués au départ, au jour 3 et tous les 3 jours pendant le traitement. Des cultures respiratoires répétées ont été réalisées 48-72 heures après le début du traitement, à la fin du traitement EOT et à la fin de l’étude EOS; 7 à 30 jours après EOT Tous les patients présentant une bactériémie initiale devaient subir des hémocultures après 48 à 72 heures pour confirmer l’élimination de la bactériémie Identification finale du SARM et concentration minimale inhibitrice Les tests MIC ont été réalisés dans un laboratoire central avec microdilution en bouillon. méthodes selon les directives cliniques et de l’institut de normes de laboratoire courantes au moment de l’initiation d’étude [18] L’investigateur évaluait principalement le résultat clinique dans les 5 jours de EOT et à EOS, avec le dépassement occasionnel par le sponsor basé sur des Les réponses microbiologiques ont été déterminées à EOT et EOS, sur la base des résultats de culture du site d’infection d’origine. Les résultats cliniques et microbiologiques sont fournis dans des données supplémentaires. La survie globale a été évaluée 60 jours après le traitement. , chez EOT, et chez EOS Data pour déterminer la physiologie aiguë et l’évaluation de la santé chronique, les scores APACHE II [19] ont été recueillis au départ et, pour les scores d’infection pulmonaire clinique CPIS; Données supplémentaires, au départ et le jour 3 chez les patients recevant une ventilation mécanique seulement Les événements indésirables observés directement et spontanément ont été surveillés jusqu’à 28 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. analyse de la néphrotoxicité, définie comme une augmentation de 05 mg / mL du taux sérique de créatinine si normale au départ ou de 50% si anormale au départ, a été réalisée L’innocuité du traitement a été évaluée dans la population ITT en intention de traiter, c.-à-d. Patients ayant reçu ≥1 dose de médicament à l’étude La population ITT mITT modifiée comprenait tous les patients ITT ayant un diagnostic de pneumonie nosocomiale causée par SARM. La population PP du protocole a été définie sur une base de visite et incluait les patients mITT ayant rencontré toutes les inclusions clés. / critères d’exclusion, a reçu un médicament à l’étude adéquat, c.-à-d., ≥ 5 jours de traitement, ou ≥ 2 jours pour les patients dont le résultat clinique a été considéré comme Le critère principal d’efficacité était le résultat clinique chez EOS chez les patients PP. La guérison clinique a été définie comme la résolution des signes cliniques et des symptômes de la pneumonie, par rapport à la valeur initiale; amélioration ou absence de progression de l’imagerie thoracique; Données supplémentaires Les critères secondaires d’efficacité incluaient les résultats microbiologiques à EOS et EOT, les résultats cliniques à EOT dans les populations mITT et PP et les résultats cliniques à EOS dans la population mITT. Les autres paramètres secondaires étaient la survie et l’incidence des patients. des AE

Analyses statistiques

Il s’agissait d’un essai de non infériorité avec une hypothèse de supériorité imbriquée. La non infériorité du linézolide par rapport à la vancomycine était conclue si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% CI pour la différence entre les traitements était supérieure à 10%. 0 Voir Données supplémentaires pour les calculs de taille d’échantillon Une analyse intermédiaire formelle a été effectuée par un comité indépendant de surveillance des données à mi-chemin pendant l’inscription à l’étude L’erreur globale de type I était contrôlée par une fonction de dépense O’Brien-Fleming [21] On a effectué deux analyses IM à imputation multiple [22], dans lesquelles les résultats manquants à EOS ont été imputés séparément pour chaque groupe de traitement en fonction du résultat EOT et du taux de rechute observé chez les patients avec des données complètes MI1 et une variable très prédictive de l’utilisation des paramètres de base des résultats; oui / non en plus des informations MI1 MI2 Les résultats pour les patients ayant échoué à EOT et ceux décédés entre EOT et EOS ont été reportés comme échecs Les patients ayant reçu des antibiotiques non spécifiques avec une activité contre leurs isolats SARM spécifiques ont également été considérés comme ayant échoué , quel que soit le résultat attribué par l’investigateur La distribution du temps de mort à partir du premier jour du médicament à l’étude a été estimée en utilisant la procédure de Kaplan-Meier [23] Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SAS, versions 82 et 92

RÉSULTATS

Disposition du patient et caractéristiques

La population ITT comprenait 1184 patients. Figure 1 La pneumonie à SARM a été confirmée chez 448 patients qui comprenaient la lignée mITT linezolid, n = 224; vancomycine, n = 224 Parmi ceux-ci, 348 linézolides, n = 172; la vancomycine, n = 176 comprenait la population PP Figure 1; les données d’EOT / EOS n’ont pas été consignées sur le formulaire de rapport de cas et le manque de conformité au dosage. Données supplémentaires Chez les patients PP, l’infection a été diagnostiquée par aspiration trachéale 434%, lavage mini-broncho-alvéolaire 313%, expectoration 167%, hémoculture 66%, ou d’autres méthodes 20%

Figure 1View largeTélécharger la diapositive Diagramme des patients Abréviations: EOS, fin de l’étude; EOT, fin de la thérapie; mITT, intention de traiter modifiée; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; PP, les patientes par protocole peuvent avoir été exclues pour> 1 motif. Figure 1Voir grand diagramme de téléchargement de diapositive. Abbreviations: EOS, fin d’étude; EOT, fin de la thérapie; mITT, intention de traiter modifiée; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; Les patients traités par vancomycine ont été ventilés à 739% vs 669% et avaient une bactériémie à SARM. % contre 52%; Les populations mITT étaient similaires La plupart des patients avaient reçu des antibiotiques dans les 7 jours précédant l’entrée dans l’étude; Ils étaient répartis de manière égale entre les bras de traitement Les antibiotiques antérieurs les plus courants étaient> 1 possible: vancomycine 643%, céfépime 464%, ciprofloxacine-lévofloxacine 422%, pipéracilline-tazobactam 395%, ceftriaxone 201%, linézolide 114% et amikacine 110% La durée moyenne du traitement préliminaire était d’environ 3 jours, à l’exception de la vancomycine 15 jours. La durée médiane du traitement à l’étude était de 100 jours, de 2 à 22 jours dans les deux bras.

Tableau 1 Caractéristiques démographiques et caractéristiques cliniques de la population selon le protocole Linézolide n = 172 Vancomycine n = 176 Sexe, Non% Homme 116 674 112 636 Femme 56 326 64 364 Race, Non% Blanc 119 692 112 636 Noir 18 105 28 159 Asiatique 27 157 28 159 État préexistant, Non% Diabète sucré 62 361 74 425 Pulmonaire 117 680 118 671 Rein 48 279 65 369 Cardiaque 97 564 106 602 Âge, années, moyenne SD 607 180 616 177 Poids, kg, moyenne SD 781 233 765 218 Ventilation mécanique, Non% 115 669 130 739 Type de pneumonie, Non% Soins de santé 26 151 30 171 Nosocomial 146 849 146 830 Ventilateur associé 104 605 117 665 Bactériémie, Non% 9 52 20 108 Score APACHE II Moyenne SD 172 64 174 60 Score maximal du CPIS modifié 17c Mean SD 97 21 94 23 Vaisseaux sériques de vancomycine, intervalle interquartile médian μg / mL Jour 3 n = 140 … 123 945 Jour 6 n = 90 … 147 1040 Jour 9 n = 33 … 161 1130 Caractéristique Linezolid n = 172 Vancomycine n = 176 Sexe, Non% Mâle 116 674 112 636 Féminin 56 326 64 364 Race, Non% Blanc 119 692 112 636 Noir 18 105 28 159 Asiatique 27 157 28 159 État préexistant, Non% Diabète sucré 62 361 74 425 Pulmonaire 117 680 118 671 Rein 48 279 65 369 Cardiaque 97 564 106 602 Âge, années, moyenne SD 607 180 616 177 Poids, kg, moyenne SD 781 233 765 218 Ventilation mécanique, Non% 115 669 130 739 Type de pneumonie, Non% Soins de santé -associateda 26 151 30 171 Nosocomial 146 8 49 146 830 Ventilateur associé 104 605 117 665 Bactériémie, Non% 9 52 20 108 Score APACHE II Moyenne SD 172 64 174 60 Score maximal CPIS modifié 17c SD moyen 97 21 94 23 Vageurs sériques de vancomycine, intervalle interquartile médian μg / mL Jour 3 n = 140 … 123 945 Jour 6 n = 90 … 147 1040 Jour 9 n = 33 … 161 1130 Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CPIS, score d’infection pulmonaire clinique; SD, écart-type Définie comme une pneumonie acquise dans un établissement de soins de longue durée ou subaiguë / intermédiaire, p. Ex., Maison de soins infirmiers, centre de réadaptation ou chez un patient hospitalisé pour une pneumonie à la suite d’une hospitalisation récente. pendant au moins 48 heures ou pneumonie chez un patient ayant reçu des soins de dialyse chronique dans les 30 jours précédant l’inscription à l’étudebDéfinie comme début de pneumonie après> 48 heures de ventilation mécaniqueSous-groupe de pneumoconiose nosocomialeCalculé pour les patients ventilés uniquement voir Données supplémentaires pour les détails de notation SystemView Large

Réponse clinique et microbiologique

Dans la population PP, 95 576% des 165 patients traités par linézolide ont été guéris cliniquement à l’EOS, comparé à 81 466% des 174 patients traités par la vancomycine IC à 95% pour la différence entre les taux de réussite, 05% -216%; P = 042 Le linézolide a également montré une efficacité clinique supérieure à la vancomycine chez l’EOT et chez les patients mITT aux deux reprises. Les analyses IM de Figure 2 pour tenir compte des données manquantes primaires ont confirmé les résultats observés dans la population primaire MI1: P = 035; MI2: P = 029

Figure 2View largeDownload rateLes taux de réponse clinique chez les patients PPT per protocole et en intention de traiter modifiés à l’EOS de fin d’étude et à la fin de la thérapie EOT P et les intervalles de confiance à 95% CI sont inclus pour les différences entre les groupes de traitement. Taux de réponse clinique chez les patients MITT en PP et en intention de traiter modifié à la fin de l’étude EOS et en fin de traitement Les valeurs EOT P et les intervalles de confiance à 95% CI sont incluses pour les différences entre les groupes de traitement. Dans la plupart des sous-groupes, des différences de réponse de 10% à 15% étaient observées. Tableau 2, incluant les patients présentant des infections mixtes et ceux recevant une ventilation mécanique ou des corticostéroïdes systémiques concomitants Les patients traités par vancomycine ont eu des résultats similaires quel que soit le jour. niveaux analysés par quartile

Type de pneumoniens associés aux soins de santé 15/24 625 13/30 433 -71 à 454 Nosocomiale / acquise à l’hôpital 80/141 567 68/144 472 -20 à 211 Ventilateur associé 55/101 545 53/116 457 -45 à 221 Agent pathogène responsable SARM seulement 60/102 588 53/109 486 -32 à 236 Mélange SARM / autre agent pathogène 35/63 556 28/65 431 -47 à 297 Niveaux résiduels de vancomycine jour 3 0-79 μg / mL … 17/35 486 8 -123 μg / mL … 17/37 460 124-174 μg / mL … 15/33 455> 174 μg / mL … 15/33 455 vancomycine MIC <1 μg / mL 10/16 625 7/14 500 -228 à 478 1 μg / mL 77/122 615 64/134 478 16 à 258 ≥2 μg / mL 3/8 375 7/13 538 -595 à 268 Stéroïdes systémiques Oui 21/39 539 16/36 444 -131 à 320 Non 74/126 587 65/138 471 -3 à 236 Antécédents de vancomycine 7 jours Oui 52/86 605 43/89 48 3 -25 à 268 Non 43/79 544 38/85 447 -55 à 250 Vasopresseurs Oui 13/36 361 16/40 400 -257 à 179 No 82/129 636 65/134 485 32 à 269 Diagnostic par culture quantitative Oui 30/58 517 31/72 431 -85 à 259 Non 65/107 608 50/102 490 -17 à 251 Taux de filtration glomérulaire & lt; 50 mL / min 12/28 429 15/35 429 -246 à 246 ≥50 mL / min 82/134 612 64/133 481 12 à 249 Sous-groupe bras Linezolid, No% Groupe vancomycine, No% 95% IC pour Differencea Evaluable pour les analyses d'efficacitéb 165 174 Total 95/165 576 81/174 466 5 à 216 Âge 65 ans 51/87 586 42/80 525 -89 à 212 ≥65 ans 44/78 564 39/94 415 1 à 298 ≥75 ans 18/40 450 21/45 467 -199 à 196 Ventilation mécanique Oui 61/110 555 57/129 442 -14 à 239 Non 3 4/55 618 24/45 533 -109 à 270 Bactériémie Oui 4/9 444 6/19 316 -257 à 515 Non 91/156 583 75/155 484 -11 à 210 Score APACHE II & lt; 20 69/112 616 59 / 121 488 2 à 255 ≥20 25/50 500 20/49 408 -104 à 287 Type de pneumoniac associé aux soins de santé 15/24 625 13/30 433 -71 à 454 Nosocomiale / acquise à l'hôpital 80/141 567 68/144 472 -20 à 211 Ventilateur associé 55/101 545 53/116 457 -45 à 221 Pathogène causal SARM seulement 60/102 588 53/109 486 -32 à 236 Mélange SARM / autre agent pathogène 35/63 556 28/65 431 - 47 à 297 concentrations résiduelles de vancomycine jour 3 0-79 μg / mL .. injecter. 17/35 486 8-123 μg / mL … 17/37 460 124-174 μg / mL … 15/33 455> 174 μg / mL … 15 / 33 455 vancomycine MIC <1 μg / ml 10/16 625 7/14 500 -228 à 478 1 μg / mL 77/122 615 64/134 478 16 à 258 ≥2 μg / mL 3/8 375 7/13 538 -595 à 268 Stéroïdes systémiques Oui 21/39 539 16/36 444 -131 à 320 N ° 74/126 587 65/138 471 -3 à 236 Antécédents de vancomycine 7 jours Oui 52/86 605 43/89 48 3 -25 à 268 Non 43/79 544 38/85 447 -55 à 250 Vasopresseurs Oui 13/36 361 16/40 400 -257 à 179 N ° 82/129 636 65/134 485 32 à 269 Diagnostic par culture quantitative Oui 30/58 517 31/72 431 -85 à 259 N ° 65/107 608 50/102 490 -17 à 251 Taux de filtration glomérulaire & lt; 50 mL / min 12/28 429 15/35 429 -246 à 246 ≥50 mL / min 82/134 612 64/133 481 12 à 249 Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CI, intervalle de confiance; MIC, concentration inhibitrice minimale; SARM, Staphylococcus aureusaCI résistant à la méthicilline pour la différence entre les taux de succès cliniques pour linézolide moins ceux pour vancomycinbPatients avec le résultat de fin d'étude de "indéterminé" ont été exclus de l'analyse d'efficacité Pour les autres paramètres de table, seulement ceux évaluables pour ce critère ont été inclus une maison de soins infirmiers, un centre de réadaptation ou un patient hospitalisé pour une pneumonie à la suite d'une hospitalisation récente dans les 90 jours suivant l'admission actuelle et hospitalisé depuis au moins 48 heures ou d'une pneumonie un patient qui avait reçu des soins de dialyse chronique dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude Note: les dénominateurs étaient différents pour chaque sous-groupe de patients; Certaines valeurs ont été enregistrées comme «manquantes». View Large Dans la population PP d'EOS, 581% des patients traités par linézolide ont eu une éradication microbiologique ou une éradication présumée, contre 471% des patients traités par vancomycine. Figure 3 A EOT, 819% des linézolides Des résultats microbiologiques similaires ont été observés dans la population mITT A EOT dans le groupe PP, parmi les patients qui avaient du matériel pour la culture microbiologique, la persistance documentée de SARM, c'est-à-dire, le résultat de culture positif a été enregistré pour 16 174% de 92 dans le bras linezolid, comparé à 50 459% de 109 dans le bras vancomycine Figure 3 Tous les patients atteints de bactériémie ont eu une guérison microbiologique, sans résultat hémoculture positif positif Chez EOS, la persistance ou la récidive documentée est survenue chez 22 385% de 57 et 26 500% des 52 patients traités par linézolide et vancomycine, respectivement Bien que le nombre d'isolats avec une CMI de vancomycine de 2 μg / mL soit petit, aucun On a observé des férences en réponse à la vancomycine, comparativement à des isolats présentant des CMI plus faibles.

Figure 3View largeTélécharger les taux de réponse microbiologique dans la population PP du protocole à la fin de l’étude EOS et fin de traitement Les données EOT incluent des intervalles de confiance de 95% CI pour les différences entre les groupes de traitement Les résultats sont affichés et seulement pour les patients ayant des données de culture microbiologique disponibles à ces moments, ce qui exclut donc tous les patients ayant une éradication présumée. Pour la population totale de PP, les nombres et pourcentages dans les barres représentent les proportions de patients dans chaque groupe présumés éradiquer éradication documentée gris aMicrobiologic données disponibles, éradication microbiologique confirmée bPas de données microbiologiques, mais guérison clinique confirméeFigure 3View largeDownload slideLes taux de réponse microbiologique dans la population PP du protocole à la fin de l’étude EOS et les données EOT de fin de traitement incluent des intervalles de confiance à 95% CI pour les différences entre les groupes de traitement Les résultats sont affichés Cela exclut donc tous les patients ayant une éradication présumée. Pour la population totale de PP, les nombres et les pourcentages dans les barres représentent les proportions de patients au sein de chaque population. groupe qui avait présumé une éradication blanche par rapport à une éradication documentée grise a Données microbiologiques disponibles, une éradication microbiologique confirmée bAucune donnée microbiologique, mais une guérison clinique confirmée

sécurité

Dans la population ITT, 427 patients ont présenté 657 effets indésirables graves SAE SAE étaient similaires en incidence et type entre les deux bras: 209 patients traités par linézolide 315 événements et 210 patients traités par vancomycine 334 événements Vingt-six EIG chez 20 patients ont été jugés liés à l’étude médicament par investigateur, promoteur, ou les deux: 7 patients traités par linézolide avec 8 SAE; 2 cas d’infection à Clostridium difficile et 1 cas de choc, de décès, d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance rénale aiguë, de thrombocytopénie et d’éruption cutanée et 13 patients traités par la vancomycine avec 18 EIG; 8 cas d’insuffisance rénale / azotémie et 1 d’hyperkaliémie, choc septique, septicémie, neutropénie, anémie, infiltrat pulmonaire, détérioration de l’infection à S aureus, détérioration générale de la santé, fibrillation auriculaire et hypersensibilité Quatre patients traités par linézolide ont arrêté le traitement à cause d’ESG endocardite, hépatite ischémique, éruption cutanée et douleur abdominale / perforation diverticulaire, ainsi que 7 patients traités par vancomycine 2 insuffisance rénale aiguë et 1 infection staphylococcique / insuffisance respiratoire, septicémie, aggravation de l’insuffisance rénale, hémorragie intracrânienne et hypersensibilité. causalité sont présentés dans le tableau 3 L’insuffisance rénale rapportée par les investigateurs était deux fois plus fréquente dans le bras vancomycine que dans le bras linézolide Les taux d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie rapportés par les investigateurs étaient similaires dans les deux groupes.

Tableau 3 Événements indésirables tous causes confondus cliniquement significatifs rapportés par les investigateurs dans la population cible en intention de traiter Linezolid, No% n = 597 Groupe de vancomycine, No% n = 587 Anémie 30 52 42 72 Insuffisance rénale / affaiblissement / azotémie 22 37 43 73 Arrêt cardiaque 11 18 13 22 Thrombocytopénie 8 13 13 22 Pancréatite 5 08 1 02 Polyneuropathie … 1 02 Pancytopénie / neutropénie 4 06 2 04 Paresthésies … 1 02 Effets indésirables Bras Linezolid, Non% n = 597 Bras de vancomycine, Non% n = 587 Anémie 30 52 42 72 Insuffisance rénale / déficience / azotémie 22 37 43 73 Arrêt cardiaque 11 18 13 22 Thrombocytopénie 8 13 13 22 Pancréatite 5 08 1 02 Polyneuropathie … 1 02 Pancytopénie / neutropénie 4 06 2 04 Paresthésies … 1 02 aPatient a été rapporté avoir au moins 1 ou plus d’un des cas suivants: insuffisance rénale, insuffisance rénale et / ou azotémieView Large Les résultats de laboratoire étaient généralement comparables entre les bras de l’étude Une preuve de laboratoire de néphrotoxicité définie comme 05 mg / mL inc diminution du taux sérique de créatinine si elle était normale au départ ou augmentation de 50% si 84% des patients traités par linézolide présentaient une anomalie au départ, comparativement à 182% des patients traités par vancomycine dans la population mITT. La toxicité rénale était à peu près équivalente chez les patients taux de filtration de 50 mL / min 162% vancomycine vs 138% linézolide mais était plus élevé chez les patients traités par vancomycine avec un taux de filtration glomérulaire> 50 mL / min au départ 188% vs 56% pour le linézolide La toxicité rénale pour les groupes vancomycine était plus grande si le taux de creux du jour 3 était ≥ 20 μg / mL 37%, comparé à 15-20 μg / mL 22% ou <15 μg / mL 18% Taux d'hémoglobine anémique, ≤ 10 g / dL ou 02 g / dL diminution de 181% des patients traités par linézolide et de 193% des patients traités par vancomycine Thrombocytopénie plaquettaire, <150 000 plaquettes / mm3 si elle était normale au départ ou diminuée de 50% si faible au début de l'étude dans 163% des cas. patients traités par linézolide et 132% des patients traités par la vancomycine La mortalité à 60 jours dans la population ITT était de 157% dans le groupe linézolide et de 170% dans le bras vancomycine. Données supplémentaires La mortalité à 60 jours dans la population du MITT était respectivement de 281% et 263%

DISCUSSION

Un nombre de patients insuffisant a empêché une analyse distincte de l’infection due aux isolats avec des CMI de vancomycine supérieure à 1 μg / mL, bien que d’autres études suggèrent que la vancomycine a persisté jusqu’à 20%. L’efficacité de la vancomycine se détériore à mesure que les CMI augmentent [24] La vancomycine n’a pas été associée à des résultats significativement moins bons, même lorsque les patients étaient randomisés pour recevoir de la vancomycine. La vancomycine était mieux tolérée que la vancomycine Bien que les EIG et les EI étaient équivalents, la néphrotoxicité était presque deux fois plus fréquente chez les patients traités par la vancomycine Des anomalies hématologiques plus fréquentes, notamment l’anémie et la thrombocytopénie signalées avec le linézolide [25], n’ont pas été observées. En raison de la courte durée du traitement, les EIG nécessitant l’abandon du médicament étaient plus fréquents avec la vancomycine. Le taux plus élevé de néphrotoxicité avec la vancomycine pourrait refléter partiellement l’utilisation de doses ajustées de vancomycine, comme le recommandent les recommandations cliniques actuelles [16, 17]. de la lésion rénale a été observée chez les patients présentant des taux résiduels de vancomycine> 20 μg / mL au jour 3, comme indiqué précédemment [26, 27] Bien que cela puisse résulter d’une insuffisance rénale aiguë plutôt que d’être la cause directe, En revanche, la majorité de la néphrotoxicité associée au traitement par le linézolide est survenue chez des patients présentant une fonction rénale de base anormale. Note, concentrations minimales de vancomycine & gt; 15 μg / mL au jour 3 n’étaient associés à aucune réponse clinique améliorée dans cette étude La mortalité chez les patients traités par linézolide était similaire à celle des précédentes analyses post hoc, tandis que la mortalité chez les patients traités par la vancomycine a été plus faible que chez les patients traités par linézolide. était plus faible, soit 17% dans l’essai actuel par rapport à 35% précédemment [14, 15] Cette diminution de la mortalité dans le groupe vancomycine pourrait refléter le dosage optimisé de vancomycine utilisé dans la présente étude, amélioration globale de la qualité des soins des patients nosocomiaux. la pneumonie, ou la disponibilité du linézolide pour le traitement de sauvetage des patients présentant une insuffisance de la vancomycine; traitement qui n’était pas disponible pendant les essais de phase III La mortalité attribuable au SARM est importante si la vancomycine n’est pas administrée efficacement, mais est inférieure à 15% avec la vancomycine dosée de façon appropriée [28, 29]. randomisation, comparé à 24 heures dans les précédents essais d’enregistrement [14, 15] Cette période peut avoir exclu les patients présentant un échec précoce du traitement par la vancomycine. Il semble peu probable que les investigateurs aient inscrit des patients présentant un échec au traitement par vancomycine pendant cette période. l’exclusion de ces patients, ainsi que ceux exclus en raison de l’échec clinique manifeste d’un traitement antérieur, peut avoir un recrutement limité d’un sous-groupe associé à une mortalité accrue dans des études antérieuresNous avons spécifiquement inclus les cas HCAP car il s’agit d’un type de pneumonie à SARM [6, 16] Les patients avec HCAP excluent d d’essais d’enregistrement de nouveaux agents; Par conséquent, l’expérience clinique avec la réponse aux antibiotiques est limitée Dans les ~ 15% de la population PP caractérisée par HCAP, les taux de succès clinique relatifs du linézolide et de la vancomycine étaient similaires à ceux des populations plus conventionnelles. En raison des inexactitudes reconnues de l’utilisation d’échantillons expectorés d’expectoration et d’aspiration endotrachéale pour le diagnostic de la pneumonie, certains patients peuvent ne pas avoir vraiment eu de pneumonie à SARM. Le traitement de la colonisation seulement diminuerait probablement les différences de réponse clinique liées au traitement et serait également probable dans les deux bras. Dans cette comparaison directe et prospective, la réponse clinique chez EOS dans la population PP était significa mieux avec le linézolide qu’avec la vancomycine pour le traitement de la pneumonie nosocomiale due au SARM; aucune différence statistiquement significative dans la mortalité n’a été démontrée Les profils de tolérance des deux agents semblaient être équivalents, bien que la néphrotoxicité était plus fréquente avec la vancomycine

Remarques

Remerciements

Les auteurs remercient Dominik Wolf de PAREXEL pour son soutien éditorial et Paul Hassan de United BioSource Corporation Scientific Solutions pour une assistance éditoriale supplémentaire

Aide financière

Cette étude et le soutien éditorial avec la préparation de ce manuscrit ont été financés par Pfizer Inc

Conflits d’intérêts potentiels

RGW a été consultant pour, a été membre du conseil consultatif pour, a participé à des activités de formation médicale organisées par, et a reçu une subvention de recherche initiée par un chercheur de Pfizer MSN a reçu des honoraires pour des conseils ou discours en public d’Astellas, Bayer, Johnson & amp; Johnson, Merck, Pfizer et Schering-Plough; a fourni un témoignage d’expert pour Pfizer; a reçu des subventions de recherche de Bayer, Novartis et Pfizer; a été membre du conseil consultatif d’Aventis, Bayer, Johnson & amp; Johnson, Merck, Nektar, Novartis, Pfizer, Schering-Plough et Theravance; et a participé à des activités d’éducation médicale organisées par Bayer, Merck, Johnson & amp; Johnson et Pfizer M H K a été consultant pour Cubist, Merck et Pfizer; a reçu des honoraires pour des conseils ou la prise de parole en public d’Astellas, Bard, Hospira, Merck et Pfizer; et a été membre du conseil consultatif de Cubist, Merck et Pfizer A F S a été consultant pour Astellas, Astra-Zeneca, Bayer, Bard, Forrest, Johnson & amp; Johnson, Pfizer, Theravance et Trius; a reçu des honoraires pour des conseils ou la prise de parole en public d’Astellas, Astra-Zeneca, Covidien, Merck, Johnson & amp; Johnson et Pfizer; a reçu des subventions de recherche d’Astellas, Johnson & amp; Johnson, Pfizer et Theravance; et a été membre du conseil consultatif d’Astellas, d’Astra-Zeneca, de Bayer, de Bard, de Forrest, de Johnson & amp; Johnson, Pfizer, Theravance, et Trius MJK et AR sont des employés à temps plein de Pfizer AB était un employé à temps plein de Pfizer au moment où l’étude a été menée et pendant les étapes initiales de rédaction manuscrite WTM a reçu un soutien de Pfizer JC a été consultant pour Bayer / Nektar, Brahms, Janssen-Cilag, Pfizer et Sanofi Pasteur / KaloBios; a reçu des honoraires pour des conseils ou la prise de parole en public d’Astellas, de Bayer / Nektar, de Janssen-Cilag, de Pfizer et de Sanofi Pasteur / KaloBios; a reçu des subventions de recherche de Bayer / Nektar; et a été un membre du conseil consultatif pour Astellas, Bayer / Nektar, Cubiste, Janssen-Cilag, Pfizer, et Sanofi Pasteur / KaloBiosAll auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts Conflits potentiels que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de le manuscrit a été divulgué