Pièges de l’évaluation de l’hépatotoxicité dans les essais et les cohortes d’observation

Pièges de l’évaluation de l’hépatotoxicité dans les essais et les cohortes d’observation

La relation entre l’utilisation de médicaments antirétroviraux et le développement d’anomalies hépatiques a été documentée dans des essais comparatifs randomisés et dans des bases de données d’observation. Les deux types de conception d’étude ont des limites connues pour traiter ce problème. Les bases de données d’observation peuvent englober des informations provenant d’un groupe de patients plus hétérogène, ce qui permet d’évaluer les médicaments dans une situation plus réaliste. Cependant, un certain nombre de les biais associés à l’utilisation des données d’observation peuvent limiter les conclusions qui peuvent être tirées de ces études. Je décris certains des avantages et des limites des ECR et des ensembles de données d’observation pour tirer des conclusions sur la relation entre la thérapie antirétrovirale et le développement d’anomalies hépatiques.

Les avantages du traitement antirétroviral sont spectaculaires: depuis son introduction généralisée tardive, les individus traités ont connu une réduction des risques de morbidité et de mortalité et une amélioration marquée de la qualité de vie Cependant, le traitement par de nombreux ARV antirétroviraux est associé à un certain nombre d’événements indésirables graves et potentiellement mortels qui peuvent finalement limiter les avantages de la multithérapie antirétrovirale. Le potentiel d’hépatotoxicité de certains médicaments a été signalé pour la première fois en Depuis lors, plusieurs études ont rapporté des données sur les hépatotoxicités médicamenteuses , notamment après traitement par névirapine , ritonavir , stavudine , indinavir et atazanvir La relation entre le développement d’anomalies hépatiques et la thérapie ARV a été établie dans des essais contrôlés randomisés ECR, base de données observationnelle Cependant, les résultats de nombreuses études sont souvent contradictoires, peut-être en raison des différentes études Certains chercheurs estiment que certaines de ces études peuvent présenter des limites pouvant entraîner une sous-estimation ou une surestimation des risques associés au traitement antirétroviral. En outre, la plupart des études évaluent le risque d’hépatotoxicité liée aux antirétroviraux en analysant les anomalies asymptomatiques de la fonction hépatique. Cependant, la fréquence des résultats anormaux de LFT peut ne pas être un prédicteur précis de la fréquence d’hépatotoxicité clinique rare et sévère. Le présent article décrit les avantages et les limites des ECR et des ECR. des études de bases de données d’observation pour évaluer la relation entre la thérapie ARV et les anomalies hépatiques et mettra en évidence les caractéristiques importantes à prendre en compte dans toute analyse avant de faire des comparaisons entre les études

Avantages et limites de Rcts lors de l’évaluation de l’hépatotoxicité

Les ECR sont connus pour fournir les preuves les plus convaincantes pour l’évaluation de l’efficacité de nouvelles combinaisons thérapeutiques Cependant, certaines caractéristiques des ECR signifient qu’elles sont également extrêmement utiles pour l’étude de la relation entre la thérapie ARV et le développement d’anomalies hépatiques. l’absence de traitement, certaines personnes développeront des anomalies hépatiques La plus grande pertinence pour les cliniciens et les patients est de savoir quelle proportion des «toxicités» apparentes d’un nouveau traitement se serait produite de toute façon et, par conséquent, quel risque supplémentaire cette combinaison de médicaments pose-t-elle? Comme pour la comparaison de l’efficacité du traitement, la disponibilité d’un groupe témoin signifie qu’il est possible d’évaluer directement la proportion d’événements pouvant être attribués à la nouvelle combinaison de traitement. Il est possible d’utiliser des données d’observation pour répondre à cette question. comparer l’incidence des anomalies hépatiques chez les patients qui sont et qui ne le sont pas recevant la combinaison d’intérêt, le processus de randomisation dans un ECR assure que les groupes de traitement sont comparables en termes de tous les facteurs mesurés et non mesurés, y compris d’autres facteurs prédisposant à l’hépatotoxicité Ceci est improbable pour les données observationnelles, où la décision de traiter Les patients avec un régime spécifique peuvent être affectés par la connaissance de son risque sous-jacent de maladie hépatique et les risques perçus du régime. Un deuxième avantage des ECR est que la fréquence et la norme de surveillance de l’hépatotoxicité seront dictées par le protocole d’essai. La durée relativement courte de la plupart des ECR actuels garantit également qu’il est peu probable qu’il y ait des changements majeurs dans la mesure ou le diagnostic de l’hépatotoxicité au cours de l’essai. Cependant, bien que les ECR soient considérés comme l’approche de référence pour évaluer l’efficacité du traitement, ils ont certaines caractéristiques qui peuvent limiter leur valeur Hépatotoxicité Premièrement, il a été bien documenté que les personnes qui participent à des essais peuvent être très différentes de celles qui choisissent de ne pas le faire, en termes de facteurs démographiques et de style de vie Cependant, l’accès à l’essai sera également limité. base des critères d’inclusion / exclusion de l’essai Par exemple, les essais de thérapie ARV limitent systématiquement l’entrée à l’essai sur la base du nombre de cellules CD du patient, du niveau d’ARN du VIH et / ou des antécédents de traitement. l’hépatotoxicité, par exemple ceux qui ont des antécédents de traitement complexes, ceux qui présentent d’autres facteurs prédisposant aux anomalies hépatiques ou ceux qui prennent des médicaments concomitants sont souvent exclus des essais , ce qui entraîne une diminution du risque d’hépatotoxicité. Ainsi, le risque d’anomalies hépatiques chez les patients recevant ces schémas thérapeutiques peut être sous-estimé. Une deuxième limitation de la plupart des ECR actuels du traitement ARV est leur durée. h et politique de suivi Bien que la durée relativement courte de la plupart des ECR présente des avantages lors de la surveillance des événements hépatiques à court terme, les données sur les événements à long terme peuvent ne pas toujours être saisies. cesser de prendre les médicaments à l’essai Il existe un risque évident de biais si un patient présentant des signes légers d’hépatotoxicité change de traitement à un stade précoce avant que des signes d’hépatotoxicité plus graves ne se manifestent. Ces essais peuvent donc sous-estimer l’incidence hépatique. Inversement, une surveillance intensive en laboratoire pendant les ECR peut surestimer l’incidence de l’hépatotoxicité asymptomatique en détectant des anomalies transitoires de laboratoire qui, autrement, pourraient ne pas être pertinentes ou être ignorées dans la population clinique générale Enfin, le choix du traitement bras mérite une mention La plupart des ECR comparer, ou, très occasionnellement, ⩾ roman régimes de traitement à un groupe de comparaison Bien que le groupe de comparaison est généralement choisi parce qu’il est la «norme de soins», il peut ne pas être le choix le plus approprié pour évaluer le développement des événements indésirables. pour rendre le nouveau schéma particulièrement favorable en termes de toxicités En outre, il est maintenant extrêmement inhabituel d’avoir un bras placebo dans un essai – bien que cela soit complètement justifié pour des raisons éthiques, cela signifie des conclusions sur les toxicités basées sur les données des ECR peut être limitée Par exemple, si l’incidence des événements hépatiques est la même dans les bras de traitement d’un essai, il peut être difficile d’établir si les traitements sont aussi bons ou tout aussi mauvais

Utilisation de données d’observation

Bien que les ECR comportent indubitablement un certain nombre de limites qui peuvent limiter les conclusions sur le profil de toxicité d’une combinaison particulière, il n’est pas clair que les données d’observation soient préférables. Aux fins du présent article, les données d’observation se réfèrent aux données sont collectées dans le cadre des soins cliniques de routine et peuvent donc inclure des informations sur les traitements reçus, la réponse au traitement et tout événement clinique qui survient. L’un des principaux avantages des données observationnelles est que tous les patients qui consentent à avoir des informations enregistrées dans la base de données peuvent inclus dans l’étude; ainsi, l’expérience avec le médicament sera dans un contexte réel dans lequel il peut être utilisé dans des situations moins qu’idéales Par exemple, la sélection des patients peut être moins restreinte que ce serait le cas dans un essai, les patients peuvent ont un profil de risque plus faible pour les anomalies hépatiques, et le suivi des patients peut être plus long et continuera après l’arrêt ou le changement de régime initial des patients. Bien que ces avantages rendent l’utilisation des données observationnelles attrayante, ces données ont aussi leurs limites. Le fait que l’approche de la surveillance de la fonction hépatique a changé au fil du temps Bien que de nombreuses cliniques disposent de protocoles de surveillance des effets indésirables, ceux-ci peuvent être moins strictement respectés qu’un protocole d’essai ou peuvent être modifiés si un patient reçoit médicament qui est soupçonné d’être hépatotoxique, ce qui pourrait entraîner un biais de détermination si les patients recevant certains schémas thérapeutiques sont surveillés de plus près que d’autres. L’utilisation concomitante de médicaments hépatotoxiques, d’herbes et d’alcool en vente libre est souvent moins bien prise, voire impossible, dans les cohortes observationnelles comparées aux ECR. En outre, les laboratoires peuvent modifier le type de tests qu’ils effectuent. , et la perte de suivi peut être élevée Bien que des méthodes analytiques appropriées puissent aider à réduire l’effet de certains de ces problèmes, ils peuvent ne pas être en mesure de les éliminer complètement

Changements dans la surveillance des marqueurs biochimiques au fil du temps

La plupart des personnes ignoraient si elles étaient co-infectées par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C, à moins d’envisager de participer à un ECR excluant spécifiquement Comme les cliniciens ont pris conscience de la possibilité que certains médicaments ARV puissent causer une hépatotoxicité, le statut du VHB et du VHC est maintenant systématiquement évalué, et la fonction hépatique est surveillée chez les patients commençant ou changeant les traitements antirétroviraux. Une conséquence bénéfique pour le patient est: parce que l’intervalle de temps entre les mesures LFT consécutives s’est raccourci, si l’hépatotoxicité se développe, il est susceptible d’être détecté plus tôt et à un stade moins avancé que précédemment. Cependant, toutes les mesures biochimiques sont sujettes à une certaine erreur aléatoire. certaines de ces fluctuations normales peuvent être mal interprétées comme étant cliniquement pertinentes, et La surveillance fréquente de ces marqueurs au cours du temps peut donner lieu à une augmentation apparente de l’incidence de l’hépatotoxicité qui pourrait être un simple effet de cette erreur aléatoire. En conséquence, les données collectées prospectivement après l’introduction de la surveillance de routine estimations des tendances au fil du temps Une autre façon de s’assurer que ces fluctuations aléatoires ont moins d’effet sur les tendances générales consiste à définir l’hépatotoxicité de telle manière que seules des valeurs extrêmement élevées – par exemple, & gt; ou fois la limite supérieure de la normale ULN-est définie comme indiquant la toxicité Ceci fournit un marqueur plus spécifique qui est moins affecté par des «hauts» aléatoires, mais le marqueur est également moins sensible, parce que les augmentations plus modérées des résultats de LFT sont dues au traitement peut être manqué

Contrôler les facteurs de confusion

En termes épidémiologiques, un facteur de confusion est associé au résultat d’intérêt dans ce cas, le développement d’anomalies hépatiques et le facteur d’intérêt, par exemple, la réception d’un médicament ARV spécifique Autres facteurs prédisposant aux anomalies hépatiques, par exemple la coïnfection avec L’utilisation du VHB ou du VHC ou de l’alcool peut agir comme facteur de confusion s’ils sont distribués de manière inégale entre les groupes de traitement. Si tel est le cas, les différences d’incidence des anomalies hépatiques dans les groupes peuvent être une conséquence de ces autres facteurs. Figure illustre un scénario possible à partir d’une étude transversale hypothétique de patients dans une clinique VIH La figure montre des niveaux d’une valeur LFT arbitraire dans laquelle des niveaux plus élevés reflètent une fonction hépatique plus faible chez des patients qui ne recevaient aucun traitement au moment de la étude et ceux qui recevaient différents régimes de traitement, A ou B Envisager la comparaison des Étant donné que les niveaux médians de l’EFT sont similaires dans les groupes, la conclusion la plus immédiate qui peut être tirée de ces données est que le régime A n’a aucun effet sur la fonction hépatique. Cependant, ce n’est peut-être pas le seul explication des résultats Il se peut aussi que le régime A ait un effet sur la fonction hépatique, mais les patients ne l’ont reçu que pendant une période de temps limitée; ainsi, aucun effet ne s’est manifesté à ce stade. Une explication alternative est qu’il peut y avoir une relation entre le régime A et la fonction hépatique, mais les patients recevant un traitement ont été sélectionnés parce qu’ils présentaient un faible risque d’anomalies hépatiques. différentes implications pour les soins du patient

Figure View largeTélécharger la diapositive Résultats possibles d’un test arbitraire de la fonction hépatique LFT; avec une valeur médiane chez les patients ne recevant aucun traitement et chez ceux recevant des régimes, A ou BFigure View largeTélécharger les résultats possibles d’un test arbitraire de la fonction hépatique LFT; avec une valeur médiane chez les patients ne recevant aucun traitement et ceux recevant des régimes, A ou BNow, envisager un régime B: ce régime semblerait entraîner des niveaux de LFT médians plus élevés que le régime A Encore une fois, il existe un certain nombre d’explications possibles pour ces Cependant, toutes les autres explications doivent être prises en considération. Il se peut que les schémas A et B aient les mêmes effets indésirables sur la fonction hépatique, mais que les patients recevant le traitement B aient reçu un traitement pendant des périodes plus longues que les autres. ceux qui reçoivent le schéma A, créant ainsi une différence dans les résultats des schémas thérapeutiques. Il peut également y avoir une différence entre les schémas thérapeutiques, mais les patients qui commencent le traitement B peuvent avoir une fonction hépatique plus mauvaise que ceux qui suivent le traitement A être la raison même pour laquelle ces patients ont commencé le régime B plutôt que le régime A Une autre possibilité est que c’est en fait un régime A qui a un effet sur la fonction hépatique, plutôt que sur le régime B, mais lorsque le patient commence à présenter des signes d’hépatotoxicité, il passe à un régime qui est considéré comme moins hépatotoxique B Ainsi, les valeurs de LFT augmentées dans ce groupe Il est clair que pour le patient, il est important d’essayer de démêler quelle est la bonne explication. Dans cet exemple, un certain nombre de facteurs peuvent agir comme facteurs de confusion. de traitement, antécédents de traitement, et les niveaux de prétraitement de la fonction hépatique qui peuvent, à leur tour, être fonction d’autres facteurs prédisposant aux problèmes hépatiques. Toute analyse de la fonction hépatique devrait donc éliminer ces facteurs comme explication possible des conclusions avant de tirer des conclusions. sur les effets toxiques possibles de différents régimes médicamenteux

Comparaison des taux d’hépatotoxicité dans différentes études

Il est souvent tentant de comparer l’incidence des anomalies hépatiques dans différentes études. Cependant, il existe de nombreuses différences entre les études, tant sur le plan de l’étude que sur les méthodes d’analyse, ce qui peut rendre difficile la comparaison directe des résultats Cette section décrira certaines des caractéristiques qui peuvent avoir un effet sur les taux d’incidence et devrait être considérée avant de comparer les résultats de différentes étudesType de patient inclus dans l’étudeBien que les critères d’inclusion et d’exclusion d’un ECR puissent avoir un effet dramatique sur le type de patient En particulier, la catégorie d’exposition au VIH et le sexe peuvent différer considérablement entre les études observationnelles. La co-infection par le VHB et le VHC est fortement associée à la catégorie d’exposition au VIH. ; presque tous les utilisateurs de drogues injectables et les receveurs de produits sanguins sont co-infectés, mais les patients homosexuels ou hétérosexuels sont beaucoup moins infectés par le VIH parce que l’hépatite chronique a été associée à des valeurs élevées de LFT et à un risque élevé d’anomalie hépatique. Traitement antirétroviral [,,], toute différence dans les taux de co-infection entre les études peut conduire à des différences apparentes dans l’incidence des anomalies hépatiques, indépendamment de l’utilisation du traitement Le tableau résume certaines des principales caractéristiques d’un certain nombre d’études observationnelles. des anomalies hépatiques chez les patients recevant un traitement ARV Le pourcentage d’UDI varie d’un patient à l’autre [%] [%], ce qui reflète la forte proportion d’UDI dans certaines études, en particulier celles d’Europe du Sud anti-VHC les taux de positivité dans les études suivent un modèle similaire La proportion de femmes dans chaque étude varie également largement, entre% et% , souvent en ligne avec le pourcentage d’UDI dans l’étude On peut s’attendre à ce que ces études avec des pourcentages élevés d’UDI et / ou de femmes présentent un taux élevé de co-infection par le VHC et donc des taux plus élevés d’hépatotoxicité pour ces cohortes. que pour les cohortes d’hommes à prédominance homosexuelle

Caractéristiques des études observationnelles qui ont décrit l’incidence des anomalies hépatiques chez les personnes recevant un HAARTTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des études observationnelles qui ont décrit l’incidence des anomalies hépatiques chez les personnes recevant HAARTLors de la description de l’incidence des anomalies hépatiques et leur relation avec les ARV Les études les plus observées portent sur un sous-groupe de patients ayant des antécédents thérapeutiques particuliers et qui commencent certaines combinaisons thérapeutiques. Parmi les études présentées dans le tableau, certains ont considéré des patients sans ARV débutant un traitement HAART incluant un inhibiteur de la protéase, la non-nucléoside. inhibiteurs, ou les deux pour la première fois , tandis que d’autres ont inclus des personnes ayant déjà eu un traitement antirétroviral antirétroviral et qui ont déjà suivi un traitement antirétroviral. Ces populations, en particulier celles qui sont naïves aux antirétroviraux, sont souvent les plus faciles À l’autre extrême, cependant, certaines des études ont considéré toutes les personnes prenant un régime particulier, indépendamment des antécédents de traitement Beaucoup d’entre eux L’approche de l’ajustement des antécédents de traitement chez ces patients n’est pas toujours triviale et peut avoir un effet sur la relation signalée entre les anomalies hépatiques et la thérapie ARV; ceci sera discuté plus tard Enfin, il peut y avoir des exclusions d’études pour un certain nombre de raisons Dans les études considérées, les patients ont été exclus de l’analyse s’ils participaient également à un ECR , avaient des taux élevés d’ALAT d’alanine aminotransférase [ ,,], ou avait un tableau sérologique inconnu du VHB / VHC L’effet de ces exclusions sur le résultat d’intérêt devrait être considéré

Suite à un traitement par HAART, des valeurs anormales de laboratoire peuvent être résolues ou rester à un niveau bas sans aucune intervention. Malgré cela, les critères cliniques ne sont que rarement utilisés dans les études d’hépatotoxicité, la plus proche étant une interruption du traitement antirétroviral. hépatotoxicité dans l’étude ICONA ​​Ajustement pour les autres facteurs prédisposantsIl ressort du tableau qu’il peut y avoir des différences dans la prévalence d’autres facteurs prédisposant à l’hépatotoxicité qui doivent être contrôlés dans toute analyse Cependant, la manière dont ces facteurs sont définis et contrôlés Les facteurs suivants peuvent également être discutés dans cette section: le degré d’anomalie hépatique au départ, l’exposition au traitement et la co-infection comme indiqué plus haut, il est raisonnable de supposer que si la définition de l’hépatotoxicité est fondée sur Niveau ALT supérieur à un certain niveau de seuil absolu, puis les patients avec un niveau élevé de prétraitement s sont plus susceptibles de présenter des signes d’hépatotoxicité que ceux présentant des taux plus faibles, quel que soit l’usage du traitement. Trois approches principales ont été proposées pour éliminer ce biais potentiel: l’exclusion des patients de l’étude s’ils présentent déjà des signes d’anomalies hépatiques, utilisation d’une définition modifiée de l’hépatotoxicité chez les patients ayant des taux de base élevés voir ci-dessus ou ajustement direct des taux de base d’AST ou d’ALT dans l’analyse L’exclusion des patients ayant des taux de base très élevés d’AST ou d’ALT est peu susceptible d’éliminer complètement ce biais. en effet, même dans les études qui ont exclu les patients sur cette base, les taux d’ALAT et / ou d’ASAT sont souvent un prédicteur important de l’hépatotoxicité subséquente Ainsi, certaines études ont choisi d’utiliser une combinaison d’approches pour ajuster les niveaux de référence. inclus dans différentes études peuvent avoir des antécédents de traitement très différents Bien que les études sur les patients naïfs d’ARV soient relativement faciles à évaluer, les Les antécédents de traitement dans les populations ayant des antécédents thérapeutiques plus complexes ne sont pas toujours triviaux Il existe plusieurs façons de contrôler l’exposition au traitement dans toute analyse, notamment si les patients ont déjà été exposés à des médicaments ou à des classes de médicaments spécifiques, recevant actuellement ces médicaments ou classes, le nombre de médicaments auxquels le patient a déjà été exposé ou le nombre de classes, et la durée de l’exposition cumulée / actuelle à une classe ou une combinaison spécifique Actuellement, on ne sait pas si ces approches sont préférables et le choix de l’ajustement peut être limité par la qualité des informations thérapeutiques collectées dans chaque étude. La manière dont l’exposition au traitement est intégrée dans ces analyses peut permettre de tester un certain nombre d’hypothèses très différentes concernant la relation précise entre l’utilisation développement d’anomalies hépatiques Par exemple, si la durée d’utilisation du traitement est incorporée dans un modèle L’hypothèse testée est la suivante: existe-t-il une relation linéaire entre la durée d’utilisation du traitement et l’hépatotoxicité? Le risque d’hépatotoxicité continue-t-il d’augmenter avec l’utilisation d’un médicament? Par contre, l’incorporation d’un facteur binaire le patient a déjà été exposé à ce médicament supposera que toute exposition, même courte, est associée au même risque d’hépatotoxicité. De même, la modélisation «exposition actuelle» par opposition à «toute exposition» teste l’hypothèse selon laquelle tout risque d’hépatotoxicité induit par le traitement est La prévalence de la co-infection par le VHB et / ou le VHC varie d’une étude à l’autre, en partie à cause des différentes caractéristiques démographiques des populations étudiées. Cependant, certaines de ces différences peuvent aussi être fonction des définitions de la pharmacovigilance. coïnfection qui sont utilisés dans chaque tableau d’étude Bien que la majorité des études aient défini l’infection par le VHB sur la base d’une résultat du test d’antigène de surface, certains [,,,] exigeaient que l’individu ait eu un résultat antigène de surface positif à des occasions consécutives, parfois au moins à des mois d’intervalle. La définition du VHC était également incohérente; la plupart des études définissaient un individu comme étant infecté s’il avait un résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-VHC, mais certains incluaient la détection de l’ARN du VHC comme résultat positif. les individus aux stades ultérieurs de l’infection par le VIH ont perdu les anticorps anti-VHC mais ont toujours une réplication continue du VHC, alors une définition basée sur les résultats d’anticorps pourrait ne pas capturer tous les individus infectés. par contre entre% et% En revanche, certaines personnes peuvent avoir éliminé le VHC mais rester positives aux anticorps Les deux facteurs peuvent avoir pour effet d’affaiblir toute relation apparente entre le statut du VHC et les anomalies hépatiques

Discussion

Il est difficile de trouver un ensemble de données idéal pour étudier les relations entre la thérapie ARV et le développement d’anomalies hépatiques. Bien que les ECR soient l’approche de référence pour évaluer l’efficacité de nouvelles combinaisons thérapeutiques, certaines caractéristiques des ECR peuvent limiter leur utilisation pour évaluer l’hépatotoxicité En particulier, la taille des échantillons de la plupart des ECR est trop faible pour caractériser le risque de nombreux événements indésirables, y compris l’hépatite fulminante liée au médicament et l’insuffisance hépatique aiguë, et ils sont presque toujours insuffisants pour évaluer la différence de fréquence de ces événements. entre les bras de traitement En outre, les ARV peuvent être utilisés dans un groupe de patients qui peuvent ne pas refléter la vraie population clinique; Ainsi, la population étudiée peut présenter un risque d’hépatotoxicité différent de celui des patients de la clinique. Les bases de données fournissent des informations sur tous les patients recevant un traitement particulier et constituent donc une option intéressante pour aborder les questions d’hépatotoxicité. En outre, les différences dans le type de patients recrutés dans la cohorte, les définitions de l’hépatotoxicité utilisée et la manière dont les autres facteurs prédisposant aux anomalies hépatiques sont définies et contrôlées pour la cohorte. dans toute analyse, il faut toujours prendre soin d’interpréter les résultats de ces études, en particulier en comparant les résultats de différentes études