Progrès dans la mise au point des vaccins contre le virus respiratoire syncytial et le virus parainfluenza

Progrès dans la mise au point des vaccins contre le virus respiratoire syncytial et le virus parainfluenza

Virus VRS du virus respiratoire syncytial et virus parainfluenza humain Les VPH sont les principales causes de maladies virales des voies respiratoires inférieures chez les enfants et les populations adultes à risque élevé Malgré des décennies de recherche, les vaccins homologués contre le VRS et le VPRS n’existent pas. et des vaccins candidats hPIV ont été générés, dont plusieurs sont déjà évalués dans des essais cliniques La technologie recombinante permet aux vaccins candidats d’être «affinés» en réponse aux données cliniques, ce qui devrait accélérer le développement de vaccins contre ces pathogènes respiratoires importants

Virus respiratoire syncytial Le VRS est la principale cause de maladies virales des voies respiratoires inférieures chez les nourrissons et les enfants Aux États-Unis, on estime que – les nourrissons sont hospitalisés chaque année avec une pneumonie ou une bronchiolite à VRS et que le taux d’hospitalisation pour la bronchiolite a augmenté depuis Bien qu’il soit traditionnellement considéré comme un pathogène pédiatrique, le VRS provoque également une maladie pulmonaire mortelle chez les receveurs de greffe de moelle osseuse et les personnes âgées Types de virus parainfluenza humains, et hPIV-, hPIV- , et hPIV-, sont également des pathogènes respiratoires importants dans la petite enfance et la petite enfance: ~% des individus de ce groupe d’âge développeront une maladie cliniquement significative de hPIV Dans une étude récente impliquant de jeunes enfants atteints de maladies associées à une culture virale positive, hPIVs ont été récupérés à partir de% des patients ambulatoires atteints de maladie des voies respiratoires supérieures URTI,% avec LRTI, et% avec croup hPIV- et hPIV- sont les prin Les causes cipales du croup, qui survient principalement chez les enfants – mois hPIV – provoque la bronchiolite et la pneumonie principalement chez les enfants & lt; [Comme] VRS, le hPIV peut causer des IVR sévères chez les patients immunodéprimés Les vaccins homologués contre le VRS et les hPIV ne sont pas disponibles actuellement. Cette revue décrira à la fois les obstacles au succès et les progrès récents réalisés dans le développement de vaccins contre ces pathogènes respiratoires importants.

Épidémiologie

Au moment où ils sont âgés, presque tous les enfants auront été infectés par le VRS, et ~% auront été infectés deux fois Les PVh- infecteront également les enfants tôt dans la vie: ~% et ~% auront été infectés avant l’âge Les infections à VIH et les infections à VPH se produisent lorsque les enfants sont légèrement plus âgés, mais, par années d’âge, la plupart des enfants ont été infectés par ces virus au moins une fois, les épidémies de VRS surviennent en hiver et Au début du printemps dans les climats tempérés et pendant la saison des pluies dans certains climats tropicaux Actuellement, aux États-Unis, les épidémies de hPIV surviennent à l’automne des années impaires, les épidémies de hPIV surviennent tous les deux ans ou tous les ans. l’automne, et les épidémies de hPIV se produisent chaque année au printemps et en été

Immunité

Le VRS et les VPH peuvent réinfecter des individus tout au long de la vie, bien que l’infection chez les enfants plus âgés sains et les jeunes adultes soit habituellement associée à l’URTI. L’infection primaire par le RSV ou le hPIV n’entraîne pas toujours des réponses immunitaires protégeant les voies respiratoires inférieures. L’immunité contre le RSV et les hPIV est transmise par des effecteurs humoraux et cellulaires, y compris les anticorps sériques acquis à la suite d’une infection ou dérivés maternellement chez les nourrissons, les anticorps sécrétoires et l’histocompatibilité majeure. lymphocytes T cytotoxiques restreints de classe I [,,] La glycoprotéine F du VRS peut également induire des réponses immunitaires innées via des récepteurs de type toll et CD En général, les réponses immunitaires humorales et les voies respiratoires inférieures, respectivement, alors que les réponses à médiation cellulaire dirigées contre les protéines internes terme Infestation innée Des études récentes impliquant des souris utilisant des vaccins vectorisés contre le hPIV et le hPIV suggèrent qu’une brève protection croisée entre ces virus peut se produire via une immunité cellulaire associée à des protéines internes communes aux deux virus Cependant, une protection croisée significative ne Les VRS et les hPIV provoquent des réinfections, l’objectif des vaccins contre ces agents pathogènes n’étant pas de prévenir l’infection, mais plutôt de prévenir le LRTI associé au virus et les complications, telles que l’otite moyenne. Les réponses suboptimales des jeunes nourrissons l’infection primaire par le VRS ou le VPH – a des implications importantes pour le développement d’un vaccin, car il suggère que l’administration de & gt; dose de vaccin sera probablement nécessaire pour ces personnes

Obstacles au développement de vaccins

Bien que l’importance du VRS comme pathogène respiratoire ait été reconnue pour & gt; années, un vaccin n’est pas encore disponible en raison de plusieurs problèmes inhérents au développement du vaccin contre le VRS. L’incidence maximale de la maladie grave et de la mortalité associées à l’infection pédiatrique par le VRS se produit chez les nourrissons. Ces jeunes nourrissons peuvent ne pas répondre adéquatement à la vaccination, en raison de l’immaturité immunologique et / ou de la suppression de la réponse immunitaire par les anticorps maternels . Un vaccin contre le RSV nécessitera également pour protéger contre les groupes antigéniquement divergents RSV A et RSV B Il est très important de noter que le vaccin ne doit pas potentialiser la maladie RSV d’origine naturelle, comme cela a été observé avec le vaccin RSV FI-RSV inactivé au formol. Lot a non seulement échoué à protéger contre la maladie due au RSV de type sauvage, mais il a induit une réponse clinique exagérée à l’infection par le RSV de type sauvage chez les nourrissons naïfs au VRS auparavant. vaccination Beaucoup de vaccinés ont été hospitalisés avec LRTI; Dans une étude, le taux d’hospitalisation chez les vaccinés approchait de%, comparé à% parmi les sujets témoins Tragiquement, les nourrissons qui recevaient beaucoup mouraient à l’âge de et après l’infection à RSV Le RSV était facilement isolé des voies respiratoires inférieures. Cependant, les données sur les receveurs du lot et des études sur les modèles de rongeurs ont conduit à l’hypothèse que les enfants vaccinés avec FI-RSV sont restés sensibles infection par le RSV de type sauvage parce que la vaccination produisait des taux inadéquats d’anticorps neutralisant le sérum et n’induisait pas d’immunité locale. Une fois infecté par le RSV de type sauvage, le virus n’a pas été éliminé facilement car le FI-RSV n’accueille pas les lymphocytes T cytotoxiques. réponse, et l’infection virale a produit un effet cytopathique direct dans les voies respiratoires inférieures de ces nourrissons En outre, l’immunisation avec FI-RSV receveurs sensibilisés pour une réponse de type Th, avec une production locale accrue de IL-, IL-, et IL-, un afflux de lymphocytes et éosinophiles, la libération possible de médiateurs supplémentaires, et l’inflammation résultante et la bronchoconstriction Récemment, nous avons L’expérience clinique avec le FI-RSV et les informations tirées des modèles animaux sur l’amélioration des maladies suggèrent les principales caractéristiques d’un vaccin contre le VRS chez les nourrissons séronégatifs. induire des niveaux protecteurs d’anticorps neutralisants, ainsi que des cellules T cytotoxiques spécifiques de RSV CD, et un modèle de réponse cellulaire CD semblable à celui évoqué par RSV de type sauvage Bien qu’un vaccin vivant atténué est le plus susceptible de présenter ces caractéristiques [,,] , il est possible que de nouvelles stratégies d’immunisation combinant des vaccins non-réplicants avec des cytokines ou de nouveaux adjuvants puissent atteindre ces objectifs

Vaccins en développement clinique

Vaccins vivants atténués Les vaccins vivants atténués peuvent présenter plusieurs avantages par rapport aux vaccins non réplicatifs, en particulier pour les nourrissons et les jeunes enfants. L’immunisation intranasale avec un vaccin vivant atténué doit induire à la fois une immunité systémique et locale et peut donc protéger l’URTI et le LRTI. La réponse immunitaire à un vaccin vivant devrait ressembler étroitement à la réponse à une infection naturelle et, par conséquent, ne devrait pas produire de maladie accrue après une exposition au virus de type sauvage Comme d’autres vaccins vivants atténués du virus respiratoire intranasal. Les vaccins candidats hPIV- se répliquent chez les jeunes nourrissons en présence d’anticorps maternels , ce qui sera crucial pour le succès de ces vaccins chez les nourrissons. Comme décrit ci-dessous, il n’est pas simple de trouver un équilibre entre atténuation et immunogénicité. parce que les niveaux de réplication du virus vaccin ont tendance à être corrélés avec l’induction de Le niveau de réactogénicité qui peut être toléré dépendra de l’âge et de l’état physique de la population cible. Par exemple, la congestion nasale induite par le vaccin serait probablement acceptable chez les tout-petits et les personnes âgées, mais inacceptable dans la population cible. Les très jeunes nourrissons, qui sont des respirateurs nasaux obligatoires et décrits ci-dessous hPIVcp est un exemple de vaccin vivant atténué qui est suffisamment atténué mais immunogène chez les jeunes nourrissons Vaccins vivants vivants atténués contre le VRS Plusieurs stratégies pour le développement de un vaccin vivant atténué a été étudié à l’origine, y compris la création de mutants de l’hôte, de mutants cp passés à froid passés en série à basse température, et de mutants ts thermosensibles incapables de croître efficacement à haute température suhagra. , les vaccins antigrippaux atténués , la croissance des mutants cp et ts in vivo devrait être limitée, en particulier dans le L’évaluation clinique des mutants cp ou ts développés entre et et a été largement résumée ailleurs [,,] En bref, ces vaccins candidats étaient soit insuffisamment cv RSV et ts-RSV, soit sursaturé ts-RSV, et un retour au phénotype ts de type sauvage a été observé chez des isolats de virus obtenus chez des enfants ayant reçu ts-RSV. La transmission de ts-RSV d’enfants vaccinés à des receveurs placebo a également eu lieu Les nourrissons qui ont reçu ts-RSV ou cp RSV étaient naturellement infectés par le RSV de type sauvage Bien que ces tentatives précoces de développement d’un vaccin vivant contre le RSV aient échoué, ils ont établi l’utilisation d’essais contrôlés par placebo en double aveugle avec postvaccination. surveillance pendant les épidémies de RSV comme modèle pour l’évaluation future des vaccins VRS vivants atténués chez les enfants En outre, cp RSV est l’ancêtre du vaccin cpts RSV ines récemment évalué dans la table des enfants, figure A et ci-dessous

Tableau View largeTélécharger la diapositiveVirus respiratoire syncytial VRS et virus de la parainfluenza humain Vaccins hPIV évalués dans des essais cliniques depuis le Tableau View largeTélécharger slideRespiratoire syncytial virus VRS et virus de la parainfluenza humaine hPIV vaccins évalués dans des essais cliniques depuis

Les deux candidats étaient surattenus chez les adultes et chez les enfants séropositifs, mais étaient hautement infectieux chez les enfants séronégatifs et les nourrissons [,, -] Il n’y avait pas de différences significatives dans l’incidence des troubles respiratoires ou des maladies respiratoires. L’otite moyenne était plus fréquente chez les enfants séronégatifs vaccinés avec hPIV-cp dans les essais de phase I que chez les patients recevant le placebo, mais pas chez les nourrissons vaccinés avec hPIV-cp , ni dans les essais de phase II Bien que les deux vaccins aient provoqué des réponses d’anticorps inhibant l’hCP chez les enfants séronégatifs vaccinés, l’ampleur de la réponse à l’hPIV était plus faible compatible avec la parenté antigénique limitée du PIV-HN bovin et humain Pour cette raison, recombinant bovin / humain PIV- Les vaccins contenant les gènes hPIV-HN et F et / ou plus de gènes bPIV-internes sont développés voir ci-dessous. Les nourrissons recevant un vaccin vivant atténué PIV auront probablement besoin de plus de doses de vaccin pour atteindre le niveau d’immunité conféré par l’infection naturelle. , au moins pour cp, l’intervalle optimal entre les doses est susceptible d’être & lt; mois Le virus Sendai, un virus PIV murin, a été évalué en tant que candidat vaccin anti-hPIV. Les singes verts africains inoculés avec, ou des unités de dose infectieuse du virus Sendai ont été protégés contre la provocation par hPIV- ont montré que le virus Sendai se réplique aussi bien ou mieux que hPIV- dans les voies respiratoires supérieures et inférieures des singes verts et des chimpanzés africains, ce qui suggère que le virus Sendai pourrait ne pas être suffisamment atténué pour être utilisé comme vaccin hPIV. Vaccins anti-PIV vivants, atténués et vivants Comme pour le VRS, le rhPIV-type sauvage infectieux et cp et bPIV- ont été récupérés de l’ADNc en utilisant la génétique inverse [,,] La technologie de l’ADN recombinant a permis une expansion rapide du nombre de en introduisant systématiquement des mutations ponctuelles dans le génome du hPIV- figure B et en créant des virus PIV humains-bovins chimériques Les vaccins recombinants hPIV les plus prometteurs sont humains-b Chez les primates non humains, la réplication de ce virus était aussi limitée dans les voies respiratoires supérieures et inférieures que la souche parentale bPIV-, alors que la protection contre la provocation était comparable à celle induite par la vaccination avec hPIV- rhPIV – NB est actuellement évaluée dans les essais cliniques de phase I Tableau Deux groupes ont rapporté le développement de virus chimériques bovins-humains PIV- qui contiennent les gènes internes de bPIV – et les gènes HN et F de hPIV- Des études précliniques ont montré que ces virus recombinants bovins-humains PIV- sont atténués mais protègent contre la provocation avec la technologie recombinante de l’ADN recombinant hPIV a également accéléré le développement de vaccins contre la hPIV. – et hPIV- Les virus recombinants parainfluenza chimériques contenant les gènes internes de hPIV- soit de type sauvage ou cp et les gènes HN et F de hPIV- rPIV- ou hPIV- rPIV- [, -] ont été évalués Chez les rongeurs et les primates non humains Bien que les hamsters immunisés contre le hPIV, la réplication, l’immunogénicité et l’efficacité protectrice contre le hPIV-challenge aient été quelque peu diminuées, possiblement induites par la résistance conférée par l’immunité T aux protéines internes partagées. Probablement être vacciné contre la VPIh – avant le VPIH – ou le VPhs -, le rPIV – pourrait ne pas être un vaccin optimal contre le VPH – Contrairement à l’expérience avec le rPIV -, le rPIV était surattenu et ne protégeait pas contre le VPH chez les hamsters. Les virus recombinants rPIV et rPIV ont été récupérés à partir de l’ADNc Ces virus recombinants peuvent jouer un rôle dans le développement de vaccins hPIV et hPIV- La technologie de l’ADN recombinant a également été utilisée pour créer de nouveaux vaccins candidats PIV chimères. pour le virus de la rougeole et de la rougeole Le PIV bovin chimérique recombinant exprimant les protéines F et N du PIV-rBPIV-F [H] HN [H] humain a été utilisé comme épine dorsale dans laquelle le F et G ORF de RSV A ou RSV B ont été insérés , soit seul F ou G seul rB / HPIV-GA, rB / HPIV-FA, rB / HPIV-GB, rB / HPIV-FB ou par paires F et G, rB / HPIV-GA FA, rB / HPIV-GB FB Chez les singes rhésus, ces virus sont atténués et hautement immunogènes, induisant des titres d’anticorps neutralisants du VRS comparables à ceux induits par l’immunisation intranasale par RSV sauvage de jeunes nourrissons avec un vaccin multivalent composé de rB / HPIV-GA FA et rB / HPIV-GB FB pourrait fournir une protection contre la maladie causée par RSV A, RSV B et hPIV- dans cette population vulnérable Une stratégie similaire est utilisée pour développer des vaccins pour d’autres Paramyxovirus, tels que le métapneumovirus humain

Conclusions

Au moment d’écrire ces lignes, les types de vaccins contre le VRS étaient évalués dans des essais cliniques: vaccins sous-unitaires pour la vaccination des personnes âgées, enfants séropositifs pour le VRS à haut risque de graves infections à VRS la maladie et les femmes enceintes; et les vaccins recombinants vivants atténués, qui seraient principalement utilisés pour la vaccination des jeunes nourrissons et, éventuellement, des personnes âgées. Le vaccin candidat hPIV-cp s’est montré sûr et immunogène chez les jeunes enfants dans les essais de phase I et II et devrait être évalué. études d’efficacité de phase III Les chimères PIV bovine / humaine peuvent également s’avérer être des vaccins candidats hPIV attractifs, bien que leur évaluation clinique ne fait que commencer. La disponibilité de la technologie recombinante devrait permettre d’affiner davantage les VSRR vivants et atténués et les rhPIV existants pour produire des vaccins génétiquement modifiés. atténué de manière satisfaisante, immunogène et phénotypiquement stable

Remerciements

Nous remercions Martin Blair pour son aide dans la préparation de manuscrits