Recyclage des médicaments: bien au-delà des nouvelles cibles pour les médicaments anciens

Recyclage des médicaments: bien au-delà des nouvelles cibles pour les médicaments anciens

Il y a deux principaux “ unknown unknown ” catégories dans la découverte de médicaments [1] qui peuvent être liés aux principales raisons de l’échec de l’approbation des médicaments, à savoir la sécurité et l’efficacité [2]. La première catégorie est liée aux profils toxicologiques et pharmacocinétiques de la nouvelle entité moléculaire (NME), et elle est principalement abordée dans les essais cliniques des phases I et IIa, après de multiples évaluations précliniques: celles-ci évaluent le régime thérapeutique (dose et fréquence) et les aspects de sécurité concernés par le NME. La deuxième catégorie concerne la cible protéique et la voie biologique soumises à des interférences thérapeutiques, et elle est indirectement liée à l’efficacité clinique du NME étudié: dans ce cas, la question à résoudre est de savoir si la perturbation induite par le NME du la cible ou la voie choisie (hypothétique) conduit à l’effet clinique souhaité [3]. L’incertitude liée à l’aspect inconnu inconnu de la découverte est souvent atténuée en éliminant certains des “ inconnus ” éléments: soit le NME est bien compris, c’est-à-dire un médicament approuvé [4], soit la cible / voie est bien décrite, c’est-à-dire déjà manipulée avec succès en thérapeutique [5]. De préférence, les deux “ inconnues ” La stratégie inconnue inconnue a été enrichissante, car de nombreuses franchises de superproduction ont vu le jour à la suite de cette recette, par exemple, les antagonistes de l’histamine H2, les inhibiteurs de la pompe à protons, les anticoagulants traitement antithrombotique ou médicaments pour réduire l’hypercholestérolémie [6]. Cependant, de tels médicaments sont le résultat d’un processus d’optimisation long, coûteux et à haut risque, souvent soumis à “ suiveurs rapides, ” où le premier dans la classe ne correspond pas à la NME la plus rémunératrice financièrement [7]. Afin de réduire le temps de mise sur le marché, ainsi que les coûts et les risques associés, des stratégies alternatives ont continué à émerger. À cet égard, on croit actuellement (bien que cela ne soit pas prouvé) que les produits biologiques, contrairement aux petites molécules, présentent un risque plus faible en termes de toxicité et de profil pharmacocinétique [8]. Par conséquent, une stratégie dérisoire consiste à investir dans les NME de la catégorie des produits biologiques. Une autre approche dérisoire consiste à capitaliser sur les investissements antérieurs, par exemple en prenant un médicament approuvé qui a déjà été optimisé pour la sécurité et l’efficacité dans une indication particulière et obtenir l’approbation réglementaire pour de nouvelles applications thérapeutiques. Ce phénomène est habituellement appelé reconversion des médicaments [9] ou repositionnement [4] et fait l’objet de cette contribution. Les universitaires ont tendance à penser que la réorientation des médicaments consiste simplement à identifier de nouvelles cibles pour les anciens médicaments. Plusieurs aspects doivent être pris en compte lors de l’évaluation des opportunités de réutilisation des médicaments, notamment la pertinence vis-à-vis de la maladie, la tolérance aux effets secondaires de la nouvelle indication et la position de la propriété intellectuelle.Tous ces aspects sont couverts dans l’organigramme de recyclage des médicaments proposé dans la Fig.   1 et contextualisés dans les sections suivantes.Fig. 1Flogramme pour la réorientation des médicaments au-delà de l’identification de nouvelles cibles pour les médicaments anciens. L’abréviation “ db ” signifie « # x0201c » et « # x0201d » POURQUOI LES DROGUES SONT-ELLES REPONDUES Plusieurs facteurs favorisent la stratégie de réutilisation des médicaments, tant au stade préclinique qu’au stade clinique [10] artériosclérose. L’un des scénarios typiques [11] dans la découverte de médicaments précliniques ciblés est de se concentrer initialement sur l’optimisation de l’affinité de liaison pour la cible primaire, souvent avec la réduction simultanée de l’affinité pour “ cibles secondaires ” (c’est-à-dire, sélectivité). De tels efforts laissent souvent de côté la tâche de profilage ciblé desdits médicaments candidats pour d’autres classes cibles non apparentées, ainsi que la pharmacocinétique des médicaments et le profil de sécurité. Par exemple, une fois le rôle de la cyclooxygénase 2 (COX-2) dans l’inflammation et la douleur. [12], les agents sélectifs COX-2, moins actifs sur l’enzyme apparentée cyclooxygénase 1 (COX-1), ont été identifiés [13]. Ce fut la base pour le développement de célécoxib (Celebrex ®), qui est un ordre de grandeur plus puissant sur COX-2 par rapport à COX-1 [14]. Ses utilisations thérapeutiques incluent l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, la douleur, la spondylarthrite ankylosante et la dysménorrhée, comme indiqué sur l’étiquette du médicament [15], et semble présenter moins de problèmes de toxicité que le valdécoxib (Vioxx ® Composé sélectif COX-2. Vioxx a été retiré de tous les marchés en 2004 par Merck & Co. [16]. Celebrex continue d’être commercialisé par Pfizer et d’autres sociétés. Un avis d’éditeur récent indique que 21 rapports, d’un auteur, sur l’efficacité clinique de ces médicaments ont été fabriqués [17]. Des recherches documentaires indiquent que le célécoxib bloque avec une affinité sous-micromolaire le transporteur de la dopamine [18] et la MAP kinase p38 alpha [17] et est un inhibiteur nanomolaire de l’anhydrase carbonique [19]. Malgré ces activités inhabituelles hors cible, aucun effet indésirable particulier au célécoxib, comparativement au diclofénac, au naproxène et à l’ibuprofène, n’a été observé dans les essais cliniques contrôlés avant la mise sur le marché [15]. Cependant, le manque de complétude dans la connaissance x02013; les profils d’interaction cibles [20], en particulier pour les médicaments plus anciens, créent des possibilités de réutilisation de médicaments déjà approuvés pour de nouvelles indications thérapeutiques grâce à la découverte d’affinités pertinentes sur le plan biologique et clinique pour de nouvelles cibles ( Fig.   1). De nouvelles méthodes de calcul, capables d’estimer le profil cible des petites molécules avec des niveaux de rappel et de précision croissants, ont considérablement augmenté la portée de l’espace cible, facilitant ainsi l’identification de nouvelles cibles pour les anciens médicaments [21 – L’autre avantage est que le NME soumis au repositionnement est un médicament déjà approuvé, et par conséquent, il n’est pas nécessaire d’effectuer des essais cliniques de phase I et de phase IIa. Ceci est plus susceptible d’être le cas pour les médicaments qui sont réutilisés à des doses similaires ou plus faibles par rapport à la dose maximale qui a déjà été approuvée par les organismes de réglementation [24]. Le grand nombre de données cliniques et d’expériences accumulées au cours des essais de phase III (efficacité) et de phase IV (post-commercialisation) du médicament en question offrent une bonne compréhension de son profil en termes d’effets indésirables, de toxicité à long terme et chronique. ainsi que les effets sur et hors étiquette. En général, un grand corpus de littérature pour un médicament particulier est considéré comme bénéfique car, malgré les insuffisances potentielles, l’observation clinique et la surveillance requises (en particulier dans les situations à haut risque) sont gérables. Lors de la réaffectation d’un médicament plus ancien, il est généralement prévu que les coûts associés à sa synthèse (y compris les déchets potentiellement dangereux) ont déjà été pris en compte, ce qui rend la gestion thérapeutique des nouvelles indications économiquement intéressante. Enfin, la réaffectation peut prolonger la durée de vie des brevets (c’est-à-dire l’exclusivité commerciale) pour les franchises réussies, une voie qui a été explorée par plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques.En général, le manque de complétude des données pendant les phases précliniques Les données sur la sécurité et l’efficacité au cours des différentes phases cliniques offrent de nombreuses opportunités pour la réorientation des médicaments. En conséquence, la collecte et la mise à disposition du plus grand nombre possible de données sur le profil cible des médicaments limiteraient les possibilités de reconversion des concurrents.