Relever les défis d’un pathogène émergent: The Henry Schueler & amp; Forum international de la Fondation sur la mucormycose

Relever les défis d’un pathogène émergent: The Henry Schueler & amp; Forum international de la Fondation sur la mucormycose

La mucormycose invasive comprend un groupe d’infections pulmonaires, sternales, rhinocérébrales et disséminées peu courantes mais émergentes, qui causent une morbidité débilitante et une mortalité sévère chez nos patients immunodéprimés et chez les patients immunodéprimés adultes les plus vulnérables glaucome. Des progrès importants sont réalisés dans la compréhension de l’épidémiologie moléculaire. taxonomie, pathogenèse, pharmacologie, défenses de l’hôte et microbiologie de ces infections, il existe des besoins critiques pour améliorer ces approches diagnostiques, thérapeutiques et préventives. Ce supplément est dédié à la mémoire et au courage de Hank Schueler, qui a vaillamment combattu cette infection. fournit une ressource complète pour les approches actuelles de la prise en charge de cette infection et passe en revue les progrès clés contre la mucormycose invasive

CONTEXTE

La mucormycose invasive provoque des infections pulmonaires, sina- liennes, rhinocérébrales et disséminées dévastatrices chez les patients immunocompromis. Chez les patients immunodéprimés adultes et pédiatriques les plus vulnérables, la morbidité et la mortalité provoquées par cette infection sont sévères. Thomas Walsh, directeur du programme Transplantation-Oncology Infectious Diseases de Weill Cornell University Medical Center, a eu l’honneur d’aider le Dr David Margolis, directeur de la transplantation de sang et de moelle osseuse de l’hôpital du Wisconsin Milwaukee, Hank Schueler dans la gestion de sa mucormycose invasive Hank a subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement curatif de son hypodiploïde leucémie lymphoblastique aiguë à Chicago, Illinois, en mars Il est retourné à son école, où il a obtenu sa huitième classe en juin. Il est également retourné jouer au baseball en Juin Suite à la rechute malheureuse de sa leucémie début septembre, il a reçu Hank a ensuite développé une mucormycose invasive des sinus frontaux Cette infection est devenue réfractaire à toutes les modalités disponibles de traitement antifongique et a progressé à l’infarctus hémorragique cérébral mortel en Décembre Les effets dévastateurs de la mucormycose invasive zygomycose sur un patient et une famille sont de façon convaincante exprimée par Matthew Schueler, le père de Hank, dans le premier article complet de ce supplément Les souffrances causées par cette terrible infection sont récapitulées plusieurs fois dans le monde. Maladie rare, la mucormycose n’est pas bien comprise par la communauté médicale générale.

HENRY SCHUELER & amp; FORUM INTERNATIONAL DE LA FONDATION SUR LA MUCORMYCOSE

Suite à la création du Henry Schueler & amp; La Fondation wwwHenrySchuelerorg, le père de Hank Matt a conféré avec le Dr Bruce Bloom du Partenariat pour les Cures et avec le Dr Walsh, et tous ont convenu que la mission de la fondation devrait inclure un effort pour faire progresser notre compréhension de la mucormycose. La mucormycose a été jugée la plus appropriée pour honorer le courage et la mémoire de Hank Le forum a réuni à Chicago des experts de renommée internationale dans le domaine de la mucormycose pour discuter de l’état actuel de la science et identifier les directions pour de futures investigations de cette infection, y compris la taxonomie, la nomenclature, l’épidémiologie, la pathogenèse, les défenses de l’hôte, les manifestations cliniques, les diagnostics de laboratoire et les pharmacothérapies antifongiques. Chacun de ces sujets a été discuté vigoureusement par les conférenciers en table ronde. plus grand medi de Chicago La vidéo et les bandes audio de ces conférences seront incluses dans le Henry Schueler & amp; Site Web de la Fondation

SUPPLÉMENT SUR MUCORMYCOSE

R oryzae stimule les monocytes humains sains à libérer plus d’interleukine et de facteur de nécrose tumorale α que toutes les espèces d’Aspergillus, y compris Aspergillus fumigatus Les deux dépendants de la Toll et immunitaires innées Des études génomiques fonctionnelles indiquent des différences importantes dans l’expression différentielle des gènes codant pour des molécules clés de la défense de l’hôte Il existe également des différences interspécifiques dans la réponse de l’hôte parmi les organismes de l’ordre des Mucorales R oryzae et Rhizopus Les microsporus sont également sensibles aux leucocytes polymorphonucléaires Par comparaison, Lichtheimia corymbifera, une espèce moins virulente, est beaucoup plus endommagée par les leucocytes polymorphonucléaires et provoque une plus grande réponse oxydative. La virulence accrue de Cunninghamella bertholletiae Les auteurs discutent des différences pharmacologiques moléculaires clés entre R oryzae et A fumigatus Ils observent que le séquençage génomique complet de R oryzae révèle qu’un génome entier des événements de duplication sont survenus durant l’évolution de ce pathogène, entraînant une redondance des familles de gènes associées à la production d’ergostérol, à la biosynthèse de la paroi cellulaire, à la croissance cellulaire, à l’absorption du fer et à d’autres facteurs de virulence. Un fumigatus Le Dr Lewis et ses collègues émettent l’hypothèse que la duplication du génome entier peut conférer une plasticité génétique qui explique la résistance relative de cet organisme aux multiples classes antifongiques, ainsi que sa croissance rapide dans des environnements défavorables, y compris pendant la réponse inflammatoire innée. passer en revue l’état actuel de la monothérapie Les associations de polyènes et d ‘échinocandines, ainsi que les polyenes et le traitement par chélate de fer déférasirox, ont montré une synergie démontrable dans les modèles murins de polyphénols et d’ antifongiques. mucormycose Des données cliniques rétrospectives démontrent également un bénéfice possible en faveur de la combinaison d’une échinocandine et d’une formulation lipidique d’amphotéricine BDr Spellberg et ses collègues observent que, puisque les échinocandines et le déférasirox sont approuvés chez les humains par les agences de réglementation aux États-Unis et en Europe, La mise en œuvre d’essais cliniques de phase III utilisant l’un de ces agents en combinaison avec une formulation lipidique d’amphotéricine B devrait être possible. Des essais cliniques de phase III bien contrôlés, randomisés et contrôlés détermineront finalement si l’un ou l’autre traitement est supérieur à la monothérapie de L’amphotéricine B chez l’homme Les obstacles aux études sur les maladies orphelines incluent la difficulté d’enrôler un nombre suffisant de patients, l’hétérogénéité de l’hôte, les comorbidités empêchant la participation à l’étude et l’adhésion au protocole dans un cadre multi-institutionnel. Dimitrios Kontoyiannis et d’autres membres du forum offrent une perspective spéciale sur les orientations futures de la recherche afin de faire progresser notre compréhension de l’épidémiologie, la pathogenèse, la défense de l’hôte, le diagnostic, le traitement et la prévention de la mucormycose. Facteurs de risque dépendants de l’hôte et effets sélectifs des agents antifongiques Les études sur la pathogenèse de la mucormycose doivent intégrer les découvertes des progrès récents en génomique et en biologie cellulaire de la biologie des récepteurs endothéliaux et des études de virulence comparée avec les espèces d’Aspergillus. La recherche sur le rôle des molécules innées de défense de l’hôte médiant la protection contre la mucormycose, les effets des agents immunosuppresseurs sur ces médiateurs, les profils transcriptionnels de l’interaction hôte-champignon et l’immunopharmacologie des agents antifongiques sur la modulation des régulations immunitaires. pharmacologie contre mucormycose nécessitera l’étude de nouveaux agents antifongiques, nouvelles cibles, métabolisme du fer, et la thérapie de combinaison, en particulier par rapport aux paradigmes connus avec d’autres mycoses invasives Enfin, comme nous discutons les grandes visions pour les progrès dans la connaissance de l’épidémiologie, taxonomie, pathogenèse , la défense de l’hôte, le diagnostic, le traitement et la prévention de la mucormycose invasive, nous devons réfléchir sur les patients individuels atteints de ces terribles infections Le courage de Hank Schueler dans la lutte contre cette infection incarne le patient individuel pour lequel nous travaillons assidûment dans nos recherches et cliniques c sont

Remarques

Supplément de parrainage

Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Avancées contre la mucormycose: un hommage à la mémoire et le courage de Hank Schueler», parrainé par le Henry Schueler & amp; Fondation

Conflits d’intérêts potentiels

TJW a reçu des subventions de Novartis et d’Astellas et a été consultant pour Trius, iCo, Sigma Tau, Draius et Novartis. DK a siégé au conseil d’administration et a reçu le soutien de Schering-Plough et Merck BB ne signale aucun conflit d’intérêt potentiel. Les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués