Réponse éditoriale: L’hyperlactatémie et la stéatose hépatique en tant que caractéristiques de la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Réponse éditoriale: L’hyperlactatémie et la stéatose hépatique en tant que caractéristiques de la toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

La voie commune des toxicités NRTI est l’induction de la dysfonction mitochondriale , parce que les INTI inhibent l’ADN polymérase-γ, une enzyme essentielle à la réplication de l’ADN mitochondrial de l’ADN mitochondrial. L’épuisement de l’ADNmt suivra, menant à l’épuisement des protéines codées par l’ADNmt et à la dysfonction mitochondriale Tous les effets secondaires à long terme des INTI qui ont été décrits peuvent être attribués à cette toxicité mitochondriale, et nous avons récemment émis l’hypothèse que la lipodystrophie liée au TARV serait induite par ce mécanisme La manifestation la plus dramatique de la toxicité mitochondriale est le développement de l’acidose lactique aiguë, qui a malheureusement une issue fatale dans la plupart des cas. Les symptômes cliniques initiaux sont généralement des nausées inexpliquées, des vomissements abondants et des douleurs abdominales suivies séquentiellement d’hyperventilation compensatoire, d’insuffisance hépatique, et arythmies Ces symptômes ont été décrits en association avec z Traitement par l’idovudine, la didanosine et la stavudine À l’heure actuelle, aucune étude prospective sur la survenue de ce syndrome n’a été entreprise. Fortgang et al ont estimé que l’incidence de ce syndrome était de 1 cas par personne. années d’exposition aux nucléosides Ce nombre est en accord avec notre propre expérience des cas mortels dans l’année aux Pays-Bas, avec les patients traités; incidence, cas par années-personnes traitées et avec Maulin et al , qui ont décrit les cas d’acidose lactique aiguë dans les années dans une cohorte de patients recevant l’incidence du traitement antirétroviral, cas par personne-années traitées Dans leur article Dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases, Lonergan et al calculent des cas d’incidence beaucoup plus élevés par personne-année traitée, mais ils soutiennent correctement qu’ils ont utilisé une définition plus large de cas. En utilisant une définition de cas plus large, Maulin et al ont également rapporté une incidence plus élevée de cas par année-personne traitée. Pour estimer l’incidence réelle du syndrome chez Étant donné qu’il est douteux que les taux de lactate de – mmol / L soient cliniquement significatifs, et que l’acidose lactique soit considérée comme se manifestant uniquement aux niveaux de lactate & gt; mmol / L , je suggère une terminologie discriminante: niveau de lactate hyperlactatemia doux de – mmol / L, niveau de lactate hyperlactatemia grave ≥ mmol / L, et acidose lactique niveau de lactate ≥ mmol / L et niveau de bicarbonate & lt; mmol / L En utilisant ces définitions lors d’une analyse transversale des patients infectés par le VIH, nous avons trouvé des cas% de patients d’hyperlactatémie légère et seulement cas% de patients de niveau hyperlactatémie lactate sévère, mmol / L; cela s’est normalisé lorsque le patient a été testé semaines plus tard Aucun de ces cas avait des niveaux de bicarbonate & lt; mmol / L Trente-cinq pour cent des patients présentant une hyperlactatémie légère et un cas d’hyperlactatémie sévère recevaient un traitement par INTI, et aucun n’avait de symptômes cliniques Parce que la mesure du lactate nécessite un mode standardisé de manipulation de tubes fluorés , qui doit être immédiatement placé sur de la glace et centrifugé et la signification clinique des taux légèrement élevés est encore inconnue, les mesures de routine chez les patients asymptomatiques ne devraient pas être recommandées, sauf si des études prospectives ont prouvé sa valeur prédictive. Le lactate est un produit final métabolique normal de la glycolyse. Il se forme lorsque le pyruvate réagit avec le nicotinamide adénine dinucléotide NADH réduit et est transformé en pyruvate par des réactions avec la contrepartie oxydée du dinucléotide NAD. Les deux réactions sont catalysées par l’enzyme omniprésente lactate déshydrogénase LDH Sous normale a Dans ce processus, un rapport NADH-NAD favorable est créé, permettant un flux continu du lactate vers le pyruvate. Cependant, lorsque la phosphorylation oxydative est activée, le pyruvate est métabolisé dans la mitochondrie par phosphorylation oxydative en CO, HO et ATP. entravé par exemple, dans des conditions anaérobies, ou à cause de protéines codées ADNmt défectueuses, le rapport NADH-NAD augmenté déplace l’équilibre de la réaction LDH vers le lactate Pendant les conditions de repos, mais surtout pendant l’exercice, le muscle squelettique est le plus important producteur de lactate, mais dans des situations normales le foie ~% et, dans une moindre mesure, le cortex rénal ~% garantissent une clairance efficace de ce lactate de la circulation , ce qui conduit à une concentration lactate stable de ~ mmol / L L’hyperlactatémie persistante mesurée dans des conditions de repos ne se développe donc que lorsque ce mécanisme de clairance est entravé

Figure Vue largeTéléchargement diapositive Représentation schématique de l’équilibre cytosolique entre la conversion du pyruvate en lactate et la reconversion du lactate en pyruvate, médiée par l’enzyme lactate déshydrogénase LDH Quand suffisamment de NAD est produite pendant la phosphorylation oxydative OXPHOS, les niveaux de pyruvate augmentent par rapport aux niveaux de lactateFigure View largeTélécharger Représentation schématique de l’équilibre cytosolique entre la conversion du pyruvate en lactate et la reconversion du lactate en pyruvate, médiée par l’enzyme lactate déshydrogénase LDH Lorsque suffisamment de NAD est produit lors de la phosphorylation oxydative OXPHOS, les niveaux de pyruvate augmentent par rapport aux taux de lactate. de Lonergan et al ajoute un élément important à notre image de hyperlactatemia: ils démontrent des anomalies claires dans le foie de leurs patients atteints d’hyperlactatémie persistante Parmi les patients de leur cohorte qui ont subi des biopsies, avaient microvésiculaire ou mixte hépatique Parmi les autres patients qui n’ont pas subi de biopsie, l’imagerie radiologique suggérait des anomalies hépatiques. Tous les patients présentaient des taux élevés de transaminases. De plus, chez tous les patients, la normalisation des taux de lactate était très lente après le traitement par INTI. interrompu, qui a démontré un défaut dans le mécanisme de clairance rapide normal du lactate sérique. Cette normalisation lente des taux élevés de lactate a également été décrite par Maulin et al pour leur cohorte. La production accrue de lactate peut être induite par une glycolyse anaérobie ou par un défaut de phosphorylation oxydative du tissu périphérique, par exemple le muscle, mais la découverte d’une concentration de lactate persistante chez les patients recevant un traitement par INTI est davantage le reflet d’une clairance hépatique du lactate altérée que d’une augmentation de la production. pyruvate, qui dépend de la phosphorylation oxydative efficace n dans le foie Une clairance du lactate altérée ne peut donc être que le résultat d’un dysfonctionnement mitochondrial hépatocytaire homéopathie. Sur l’évaluation histopathologique, ce dysfonctionnement est mis en évidence par une stéatose hépatique microvésiculaire qui résulte d’une β-oxydation altérée des acides gras libres, un processus qui repose aussi fortement sur la phosphorylation oxydative normale Le fait qu’un patient atteint d’hépatite B chronique puisse avoir une clairance réduite du lactate montre que, apparemment, d’autres maladies hépatiques peuvent conduire à des troubles similaires.Si une hyperlactatémie sévère ou une acidose lactique L’ajout de composés tels que la riboflavine, la l-carnitine ou la co-enzyme Q semble être une option raisonnable pour améliorer la fonction mitochondriale, bien qu’il n’y ait que soutenir ce conseil Comment continuer un traitement anti-VIH après que le patient a survécu est un problème qui n’a pas été résolu Van Vooren et al ont décrit un patient qui, des mois après une interruption initiale du traitement par NRTI, est passé de la zidovudine plus didésoxycytidine à la stavudine plus lamivudine, ce qui a conduit à une deuxième période d’acidose lactique grave. Régime d’épargne NRTI Ce rapport de cas démontre que le transfert de traitement à d’autres INTI n’est pas toujours faisable et ne doit être testé qu’avec une extrême prudence. En résumé, la toxicité mitochondriale des INTI peut induire une diversité de symptômes cliniques, mais des taux élevés de lactate persistent. ne surviennent que lorsque le mécanisme hépatique de clairance du lactate est affecté Cela peut être causé par un dysfonctionnement mitochondrial hépatique induit par NRTI lui-même ou éventuellement par d’autres maladies hépatiques chroniques Des études futures sont nécessaires pour démontrer l’incidence réelle des caractéristiques décrites et clarifier leur signification clinique , mais aussi pour développer des stratégies de traitement, telles que la supplémentation en vitamines et options alternatives pour une nouvelle thérapie antirétrovirale