Retarder le traitement de première ligne à base d’amphotéricine B augmente significativement la mortalité chez les patients atteints de malignité hématologique ayant une zygomycose

Retarder le traitement de première ligne à base d’amphotéricine B augmente significativement la mortalité chez les patients atteints de malignité hématologique ayant une zygomycose

Contexte La zygomycose est une mycose opportuniste émergente chez des patients immunodéprimés avec un pronostic particulièrement défavorable. Méthodes Nous avons analysé l’impact de retarder la thérapie efficace basée sur l’amphotéricine B sur 70 patients consécutifs atteints de tumeurs malignes hématologiques ayant eu une zygomycose dans notre établissement pendant la période 1989-2006. L’amphotéricine B retardée, c’est-à-dire le début d’un traitement ⩾6 jours après le diagnostic, a multiplié par deux le taux de mortalité à 12 semaines après le diagnostic, par rapport au traitement précoce. 829% contre 486%; cela est resté constant au cours des années de l’étude et était un prédicteur indépendant du mauvais rapport de cotes, 81; Intervalle de confiance à 95%, 17-382; P = 008 en analyse multivariée La malignité active P = 003 et la monocytopénie P = 01 au moment du diagnostic de l’infection étaient également associées indépendamment à un mauvais résultat, alors que la thérapie de récupération au posaconazole P = 01 et la récupération des neutrophiles P = 009 étaient prédictives de un résultat favorableConclusions Parce qu’il est difficile d’établir une distinction entre zygomycose et aspergillose en temps opportun, la recherche de stratégies diagnostiques agressives et l’initiation rapide d’agents antifongiques ayant une activité contre les zygomycètes devraient être envisagées chez les patients hématopoïétiques présentant un risque accru de zygomycose

La zygomycose, considérée autrefois comme une infection rare, est apparue comme la deuxième infection opportuniste envahissante par les moisissures la plus courante IMI; après aspergillose invasive chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et chez certains receveurs de transplantation dans certains centres cancéreux [1-6] La zygomycose et l’aspergillose invasive ont des facteurs de risque communs et se manifestent cliniquement comme des infections sinopulmonaires dans cette population de patients. difficile [2] De plus, la zygomycose est résistante à la plupart des antifongiques actifs contre l’aspergillose invasive et est de plus en plus fréquemment rencontrée chez les patients recevant des antifongiques actifs contre les espèces Aspergillus [6-10] En fait, seule l’amphotéricine B AMB -désoxycholate comprenant des formulations lipidiques d’AMB et le nouveau triazole posaconazole sont actifs contre la zygomycose [1, 2, 11] Déterminer l’impact d’un traitement antifongique efficace retardant est important pour les patients atteints de pneumonie fongique et / ou de sinusite provoquée par les zygomycètes avoir une aspergillose invasive et recevoir une thérapie antifongique inefficace contre la zygomycose À cette fin, nous avons mené une étude rétrospective pour évaluer spécifiquement l’impact de retarder le traitement efficace avec AMB, comparé à d’autres prédicteurs cliniques des résultats chez les patients atteints de malignité hématologique qui ont zygomycose

Patients, matériaux et méthodes

Patients et contexte Les dossiers médicaux de patients consécutifs atteints de tumeurs malignes hématologiques, y compris les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui présentaient une zygomycose définie ou probable dans notre établissement de janvier 1989 à avril 2006 n = 93 ont été examinés rétrospectivement. zygomycose définie et probable chez ces patients [12] Seuls les patients atteints de zygomycose ayant reçu un traitement initial avec des formulations AMB-désoxycholate ou lipides AMB ont été inclus dans l’étude Patients atteints de zygomycose cutanée n = 7, avec un diagnostic établi dans un hôpital extérieur n = 1, ou sans informations adéquates concernant la date et / ou le type de symptômes de zygomycose n = 1 ont été exclues Caractéristiques de l’hôte et microbiologiques, par exemple, répartition des espèces zygomycètes et sites d’implication, facteurs de risque d’IMI au moment du diagnostic, type et statut de malignité, neutropénie, type de cellules souches hématopoïétiques trans plante, grade III-IV maladie du greffon contre l’hôte, utilisation de corticostéroïdes, malnutrition et administration d’inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale [p. ex. infliximab] dans les 3 mois précédant le diagnostic, antécédent de diabète sucré ou insuffisance rénale préexistante, physiologie aiguë et santé chronique Evaluation II score au diagnostic de l’infection, traitement antifongique reçu, posologie, date d’initiation et durée du traitement, modalites thérapeutiques complémentaires, par exemple, chirurgie et facteurs de croissance, et évaluation des résultats du patient 4 et 12 semaines après le diagnostic de zygomycose. L’information sur les symptômes de l’infection était également enregistrée pour chaque patient. Définitions de l’état La malnutrition était définie comme un taux d’albumine sérique ≤ 3 g / dL, la neutropénie était définie par un nombre de neutrophiles≤500 cellules / L, et une neutropénie sévère dénombrement des neutrophiles ≤ 100 cellules / « L pendant> 10 jours Les définitions de la lymphopénie sévère et de la monocytopénie ont nécessité un nombre de lymphocytes ≤ 100 cellules / » L et une monocyte count≤10 cells / L, respectivement, au diagnostic L’utilisation significative de corticostéroïdes a été définie comme l’utilisation de 600 mg d’un équivalent prednisone dans 1 mois avant le diagnostic. L’insuffisance rénale préexistante a été définie comme un taux sérique de créatinine> 25 mg / dL pendant ⩾14 jours avant le début de l’infection Diagnostic de zygomycose disséminée requis ⩾2 sites d’atteinte non contigus La présentation initiale de la zygomycose était définie par le premier symptôme clinique: douleur faciale, gonflement de la douleur thoracique pleurétique, hémoptysie ou anomalie radiographique, par ex. Pour tenter de distinguer la zygomycose des infections bactériennes ou virales concomitantes, la fièvre réfractaire n’a pas été considérée comme un symptôme de présentation per se. Analyse statistique Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide de Pearson Χ2 ou de Fisher. test exact, et les variables continues ont été comparées en utilisant le test t de Student ou le Mann-W Les courbes de survie des patients ayant reçu un traitement précoce efficace versus ceux ayant reçu un traitement efficace retardé ont été tracées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier, et les différences de taux de survie entre les groupes ont été analysées en utilisant le test log-rank. l’apparition des symptômes de zygomycose à l’administration d’un traitement efficace a été explorée en utilisant l’analyse CART de classification et de régression pour identifier un point de rupture associé à un taux de mortalité accru de 12 semaines. La statistique C, qui représente l’aire sous la courbe caractéristique du récepteur, a été utilisée discriminer le point de rupture de mortalité dérivé de CART avec la zone de valeur plus élevée sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteurL’analyse de régression logistique a été utilisée pour identifier les variables qui étaient indépendamment associées aux taux de mortalité de 12 semaines. ≤1 ont été inclus dans le modèle avec nous e d’une approche par étapes pour identifier les prédicteurs indépendants de mortalité à 12 semaines Les variables ont été retenues dans le modèle final si la valeur P était ≤05 Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec SPSS, version 12 SPSS, avec le module additionnel Classification Arbres

Résultats

Les tendances de l’incidence de la zygomycose au cours de la période étudiée dans notre institution sont montrées dans la figure 1. Nous avons identifié 70 patients atteints de tumeurs malignes hématologiques qui avaient une zygomycose 45 patients avec des cas définis et 25 patients avec des cas probables, dont 32 étaient des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques La plupart des patients 70% avaient une zygomycose sinopulmonaire ou disséminée Les taux de mortalité globale à 4 et 12 semaines après le diagnostic étaient de 47% 33 sur 70 patients et 66% 46 des 70 patients, respectivement. Tous les patients décédés avaient une zygomycose active au moment du décès. Les facteurs hôtes et microbiologiques et le traitement antifongique reçus par les patients atteints de zygomycose sont présentés dans le tableau 1. Nous n’avons pas observé de différences significatives dans les symptômes. zygomycose entre les patients ayant survécu et les patients décédés figure 2

Figure 1Voir les grandes diapositives téléchargeables Tendances de l’incidence de la zygomycose à l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center Houston pendant la période étudiée 1989-2006 Allo-HSCT, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiquesFigure 1View largeDownloadTendances de l’incidence de la zygomycose à l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center Houston pendant la période d’étude 1989-2006 Allo-HSCT, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

Figure 2Voir grand DiapositiveDétection des symptômes de la zygomycose chez les patients décédés d’une infection n = 46; barres noires par rapport aux patients qui ont survécu à l’infection n = 26; les barres grises P sont non significatives pour toutes les comparaisons La fièvre n’a pas été considérée comme un symptôme de la zygomycose en soi SOB, essoufflement Figure 2Vue largeDownload slideVue des symptômes de la zygomycose chez les patients décédés d’une infection n = 46; barres noires par rapport aux patients qui ont survécu à l’infection n = 26; Les barres grises P sont non significatives pour toutes les comparaisons La fièvre n’a pas été considérée comme symptôme de la zygomycose en soi SOB, essoufflementAvec l’utilisation de l’analyse CART, 6 jours après l’apparition des symptômes de zycomycose pour initier un traitement à base d’AMB Trente-cinq patients Trente-cinq patients 50% ont reçu un traitement précoce basé sur l’AMB avant le point de rupture du jour 6 Traitement retardé par l’AMB reçu ⩾6 jours après l’apparition des symptômes a été associé à un traitement statistiquement significatif. Multiplication par deux du taux de mortalité à 4 semaines 351% vs 666%; P = 006 et 12 semaines 486% vs 829%; P = 03 après le diagnostic, comparé avec le traitement précoce figure 3B et C et figure 4 Important, l’effet de la thérapie retardée AMB sur les résultats des patients atteints de zygomycose a été persistante tout au long de la période d’étude figure 3C En outre, le résultat zygomycose ne s’est pas améliorée de manière significative au cours des dernières années de l’étude figure 3C

Figure 3View largeTélécharger les taux de mortalité chez les patients stratifiés selon l’arbre de classification et de régression. Déclin de la mortalité dérivée de l’amphotéricine B, analyse CART de la relation entre l’intervalle en jours entre l’apparition des symptômes de zygomycose et l’administration de l’efficacité. traitement à base d’amphotéricine B et taux de mortalité 12 semaines après le diagnostic B, taux moyen de mortalité de 4 et 12 semaines chez les patients ayant reçu un traitement précoce ⩾6 jours après le diagnostic et retardé de ⩾6 jours après le diagnostic. Taux de mortalité hebdomadaire chez les patients ayant reçu un traitement am6 jours après le diagnostic am6 jours après le diagnostic Amphotéricine B pendant les différentes périodes d’étude Figure 3Voir grandDownloadTarifs de mortalité chez les patients stratifiés selon l’arbre de classification et de régression. Traitement A basé sur B, analyse CART du relation entre l’intervalle en jours entre l’apparition des symptômes de zygomycose et l’administration d’un traitement efficace à base d’amphotéricine B et le taux de mortalité 12 semaines après le diagnostic B. Taux de mortalité moyen de 4 et 12 semaines chez les patients diagnostic et délai ⩾6 jours après le diagnostic Traitement à base d’amphotéricine B C, Taux moyen de mortalité à 12 semaines chez les patients ayant reçu au plus tôt ⩾6 jours après le diagnostic et retardé ⩾6 jours après le diagnostic traitement à l’amphotéricine B pendant différentes périodes d’étude

Figure 4View largeDownload slideKaplan-Meier probabilité de survie après le diagnostic de zygomycose, selon le moment du début du traitement à base d’amphotéricine B P = 004, par test de log-rank Le traitement précoce a été défini comme traitement efficace à base d’amphotéricine B ⩾ 6 jours après le diagnostic, et le traitement différé a été défini comme la réception d’un traitement efficace à base d’amphotéricine B ⩾6 jours après le diagnosticFigure 4Visualiser la grande probabilité de survie après le diagnostic de zygomycose, en fonction du moment du début du traitement à l’amphotéricine B P = 004, par test du log-rank Le traitement précoce a été défini comme un traitement efficace à base d’amphotéricine B ⩾6 jours après le diagnostic, et le traitement différé a été défini comme un traitement efficace à base d’amphotéricine B ⩾6 jours après le diagnosticAvec univarié analyse, les facteurs identifiés comme significativement associés à un mauvais résultat pour les patients atteints de zycomycose étaient présence de tumeur maligne active P⩾001, lymphopénie sévère P = 02, score élevé de physiologie aiguë et d’évaluation de santé chronique II P ,001, insuffisance rénale P = 01, épanchement pleural P = 04 et traitement retardé par AMB P = 009 En revanche, la récupération des neutrophiles P = 003, le rétrécissement des corticostéroïdes P = 006, la sinusite P = 04, la réception d’un traitement à base d’AMB pour ⩾7 jours P⩾001 et le traitement de récupération à base de posaconazole P = 005 ont été associés à une survie améliorée. taux à 12 semaines tableau 1 L’analyse multivariée a révélé que retardé traitement à base d’AMB était un prédicteur indépendant de mauvais résultats OU, 81; IC à 95%, 17-382; P = 008, de même que la présence d’une malignité hématologique active OR, 122; IC à 95%, 23-642; P = 003 ou monocytopénie OU, 55; IC à 95%, 10-294; P = 01 au diagnostic En outre, récupérer le traitement à base de posaconazole OU, 01; IC à 95%, 001-066; P = 01 et récupération des neutrophiles OR, 007; IC à 95%, 001-050; P = 009 étaient des prédicteurs indépendants d’un résultat favorable Une comparaison des courbes caractéristiques du récepteur dérivées du modèle logistique final incorporant divers retards de traitement de 3, 6, 10 et 14 jours a démontré que le point de rupture dérivé de CART de 6 jours discrimination en ce qui concerne le taux de mortalité à 12 semaines Tableau 2 Néanmoins, les points de rupture antérieurs, par exemple, le traitement à 3 jours après le diagnostic étaient également significativement corrélés avec l’augmentation de 12 semaines de mortalité tableau 2 et 3A

Discussion

l’illose et un signe de halo, considéré comme une manifestation radiographique précoce de cette infection, ont eu de meilleures réponses au traitement que ceux présentant des signes radiologiques «tardifs» d’aspergillose invasive, comme un signe du croissant de l’air 71% contre 53% ; P⩾01 En effet, les chercheurs ont proposé que l’apparition d’un signe de croissant d’air corrèle avec un retard de 3 jours dans le diagnostic de l’aspergillose invasive [17, 20] Par conséquent, compte tenu de la difficulté d’établir des diagnostics précoces d’IMI, l’initiation rapide d’un traitement antifongique empirique ou préemptif efficace est une stratégie importante pour améliorer les résultats chez les patients IMIBCause que notre population étudiée comprenait un groupe important et homogène de patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ayant eu une zygomycose, elle nous a permis d’examiner l’impact d’une large gamme. de facteurs cliniques, microbiologiques et de traitement sur la mortalité précoce En accord avec la littérature publiée [3, 4, 21-23], nous avons trouvé plusieurs facteurs de l’hôte qui reflètent l’immunosuppression sous-jacente importante pour les patients atteints de zygomycose. , l’état de la malignité sous-jacente et la présence de monocytopénie au diagnostic de zygomycose étaient indépendamment associés à Résultats médiocres Bien que l’immunopathogenèse de la zygomycose soit mal comprise, des études antérieures ont démontré que les macrophages et les monocytes des tissus résiduels font partie intégrante de la réponse immunitaire innée contre les IMI, y compris celles provoquées par les zygomycètes [1-5]. Les cellules effectrices, y compris la monocytopénie, sont des facteurs de risque majeurs de zygomycose [1]. Par conséquent, l’association de monocytopénie avec un mauvais pronostic chez les patients atteints de zygomycose reflète probablement l’état net de l’immunosuppression chez ces patients. la récupération, a été associée à des taux de survie améliorés, sur la base du modèle de régression logistiqueDiscriminer en temps opportun entre l’aspergillose invasive et la zygomycose est difficile Les essais thérapeutiques cliniques actuels de l’aspergillose invasive permettent l’inclusion des patients ayant reçu un diagnostic «conditionnel» est d’aspergillose invasive jusqu’à 7 jours La plupart des agents thérapeutiques utilisés pour traiter l’aspergillose invasive n’ont pas d’activité ou d’activité inconnue contre la zygomycose. Par conséquent, cette pratique entraîne un retard du traitement approprié de la zygomycose, ce qui entraîne des décès potentiellement évitables. de nos résultats, nous croyons que la pratique actuelle de l’inscription conditionnelle devrait être reconsidérée, en particulier dans les établissements où l’incidence de la zygomycose augmente. Notre étude comportait plusieurs limites. Elle était principalement de nature rétrospective et nous avions des difficultés à évaluer les De plus, comme nos patients ont des facteurs d’hôte uniques, il faut faire attention en appliquant ces résultats à d’autres populations de patients présentant des facteurs de risque différents. Néanmoins, nous croyons que le spectre des IMI chez les patients immunodéprimés évolue, l’épidémiologie pourrait avoir des implications importantes pour le choix de l’e Notre étude démontre que l’identification correcte des moisissures est plus critique que jamais pour une thérapie antifongique précoce efficace. Une préoccupation particulière est qu’il n’existe pas de marqueur de substitution fiable pour le diagnostic précoce de zygomycose. Une étude prospective récente pour la détection des IMI chez les patients l’examen d’une stratégie de diagnostic agressive incluant une biopsie pulmonaire percutanée guidée par TDM couplée à une série de marqueurs de diagnostic de substitution, y compris la PCR et un immunodosage enzymatique au galactomannane, pour le diagnostic de l’IMI [ 24] Les auteurs ont rapporté une grande spécificité et sensibilité pour leur approche en ce qui concerne le diagnostic de l’IMI, et ils ont documenté une proportion étonnamment élevée de patients infectés par Zygomycetes 13 [213%] de 61 patients Notamment, le taux élevé de mortalité attribuable à la zygomycose 46% dans l’étude susmentionnée reflète peut-être un dela Par conséquent, en raison de l’absence d’une méthode de diagnostic précoce de la zygomycose, des approches basées sur le risque et des schémas préemptifs à base d’AMB ou éventuellement de posaconazole devraient être envisagées chez les patients à haut risque. pour zygomycose et qui reçoivent des agents antifongiques sans ou peu d’activité contre les zygomycètes, en particulier les patients qui ont eu une présentation initiale de la sinusite [10] Dans l’ensemble, l’augmentation substantielle du taux d’infection zygomycètes dans notre institution, ainsi que dans d’autres soins de santé centres, indique la nécessité d’un puissant moyen de diagnostic et de stratégies thérapeutiques préemptives pour réduire le taux élevé de mortalité associé à cette infection

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels DPK a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering Plough, de Pfizer, d’Astellas Pharma, d’Enzon Pharmaceuticals et de Merck REL a reçu un soutien de recherche et des honoraires de Schering Plough, d’Astellas Pharma et d’Enzon Pharmaceuticals. |

Identification erronée de Yersinia pestis par des systèmes automatisés, entraînant des retards dans les diagnostics d’infection humaine par la peste – Oregon et Nouveau-Mexique, 2010-2011