Surveillance de l’ADN du VHB du virus de l’hépatite B et risque de réactivation du VHB dans le lymphome à cellules B: une étude observationnelle prospective

Surveillance de l’ADN du VHB du virus de l’hépatite B et risque de réactivation du VHB dans le lymphome à cellules B: une étude observationnelle prospective

Contexte Il n’existe pas de prise en charge standard de la réactivation de l’infection par le VHB chez les patients dépourvus d’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg, mais avec des anticorps dirigés contre l’antigène nucléocapsidique de l’hépatite B et / ou des anticorps contre HBsAg anti-HBsMethods. évaluer l’apparition de la réactivation du VHB par une surveillance mensuelle en série de l’ADN du VHB et établir une thérapie préemptive guidée par cette surveillance dans le lymphome non hodgkinien à lymphocytes B B-LNH traité par rituximab et chimiothérapie contenant des corticostéroïdes R-stéroïde-chimiothérapie l’incidence de la réactivation du VHB est définie comme des taux quantifiables d’ADN du VHB de ≥ IU / mLRésultats Avec un suivi médian du VHB de quelques jours, une réactivation du VHB a été observée chez les patients analysés L’incidence de la réactivation du VHB était de%% Aucune hépatite due à la réactivation du VHB n’a été observée chez les patients ayant reçu un traitement antiviral lorsque les taux d’ADN du VHB étaient e entre et IU / mL Un titre anti-HBs de & lt; mUI / ml et l’ADN du VHB détectable restant en dessous du niveau de quantification au départ étaient des facteurs de risque indépendants du rapport de risque de réactivation du VHB, respectivement; P & lt; La surveillance mensuelle de l’ADN du VHB est utile pour prévenir l’hépatite liée à la réactivation du VHB chez les patients atteints de B-NHL ayant une infection à VHB résolue, même chez les patients présentant une augmentation rapide du VHB due à des mutations. R-steroid-chemo UMIN

Surveillance de l’ADN du VHB, réactivation du VHB, infection du VHB résolue, rituximab, traitement antiviral préventif La réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B a été signalée non seulement chez les patients HBsAg positifs à l’antigène de surface de l’hépatite B, mais également dans une proportion de les patients ayant une infection à HBV résolus qui sont négatifs pour HBsAg mais séropositifs pour des anticorps contre l’antigène nucléocapsidique de l’hépatite B et / ou séropositifs pour des anticorps contre l’antigène de surface de l’hépatite B anti-HBs [, -] complication du lymphome non hodgkinien à lymphocytes B patients atteints de lymphome B-LNH ayant reçu un anticorps anti-CD, rituximab et chimiothérapie contenant des corticostéroïdes R-stéroïdes-chimio Parce que les traitements antiviraux après l’hépatite sont souvent insuffisants pour contrôler le VHB réactivation, la prophylaxie avec des médicaments antiviraux est essentielle pour prévenir l’insuffisance hépatique chez les patients HBsAg-positifs [,, Cependant, pour les patients ayant une infection résolue par le VHB, aucune stratégie standard n’a encore été établie pour prévenir la réactivation du VHB Les options suivantes ont été envisagées: prophylaxie par antiviraux et thérapie préventive guidée par une surveillance sérielle de l’ADN du VHB. est donné immédiatement lorsque l’ADN du VHB devient détectable Une thérapie antivirale préventive peut être une stratégie raisonnable; Par conséquent, nous avons mené une étude observationnelle multicentrique prospective pour évaluer le risque de réactivation du VHB par la surveillance sérielle de l’ADN du VHB chez les patients atteints de lymphome B-NHL ayant une infection à VHB résolue pendant et après l’infection. juste après R-Steroid-chemo Nous voulions également obtenir des informations pour aider à établir la thérapie antivirale préventive

Méthodes

Population étudiée et conception

Les principaux critères d’éligibilité étaient le lymphome B positif non traité chez les patients séronégatifs pour HBsAg et séropositifs pour les anticorps anti-HBc et / ou anti-HBs, y compris la séropositivité pour les anticorps anti-HBs. Aucun programme de vaccination universel au Japon Tous les patients devaient recevoir un traitement avec des cycles de R-Steroide-chimio définis par le protocole. Voir les documents supplémentaires Les doses et les horaires de R-Steroid-chemo sont listés. établi en fonction des résultats sérologiques pour HBsAg, anti-HBc et anti-HBs en utilisant différentes méthodes dans chaque institut Les détails des critères d’inclusion et d’exclusion sont listés. Tableau supplémentaire Le comité de révision de chaque établissement participant a approuvé le protocole Tous les patients a donné son consentement éclairé écrit Pour une étude auxiliaire, un consentement écrit supplémentaire a également été obtenu avant l’inscriptionPlasma Les taux d’ADN du VHB ont été déterminés en utilisant la réaction en chaîne par polymérase en temps réel PCR après l’enrôlement Si les taux d’ADN du VHB de & lt; La surveillance en série de l’ADN du VHB sans prophylaxie des médicaments antiviraux a été réalisée, avec des évaluations toutes les semaines après l’enrôlement pendant des années. La mesure de l’ADN du VHB a été retardée jusqu’à un maximum de semaines, spécifiquement chaque semaine. Une réactivation de l’HVB a été prédéfinie comme des taux d’ADN du VHB de ≥ IU / mL Un traitement antiviral rapide avec un analogue nucléosidique anti-VHB entecavir, mg / jour était fortement recommandé chez les patients ayant une réactivation confirmée du VHB Si un patient a développé une réactivation du VHB ou a reçu un traitement de lymphome de sauvetage dans les années suivant son inscription, la surveillance a été prolongée d’une année supplémentaire, pour un total d’années.

Endpoints

Le critère d’évaluation primaire était l’incidence de la réactivation du VHB au moyen de la surveillance séquentielle de l’ADN du VHB. Les taux d’ADN du VHB dans le plasma ont été mesurés indépendamment par un laboratoire central SRL, Inc, Tokyo, Japon. en utilisant le test COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan HBV v d’août à septembre; la version révisée v a été utilisée à partir d’octobre La fourchette quantitative du test était de E UI / mL pour v et de E UI / mL pour v Chaque investigateur et le Centre de soutien aux essais en hématologie-oncologie Centre de données C-SHOT étaient immédiatement informé des résultats Le critère secondaire était l’incidence de l’hépatite due à la réactivation, définie comme une exacerbation clinique de l’hépatite avec augmentation des taux d’ADN du VHB. La survie globale était définie comme le temps écoulé depuis l’enrôlement jusqu’à la mort. les derniers événements indésirables ont été classés selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version

Étude auxiliaire

Une étude auxiliaire a été menée pour identifier les facteurs de risque de réactivation du VHB. Des spécimens supplémentaires ont été collectés le jour de la surveillance de l’ADN du VHB et stockés à – ° C à Nagoya City University. Les échantillons conservés ont été réanalysés au moyen du HBsAg. HBc, classes IgM et IgG anti-HBc, et dosages anti-HBs ARCHITECT; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois Pour l’analyse des séquences HBV, les acides nucléiques ont été extraits des échantillons de sérum conservés μL et soumis à la PCR pour amplifier les génomes du VHB dans les nucléotides courts de la région S et dans le promoteur basal BCP / precore Régions PC à suivre par séquençage direct à l’aide du kit ABI Prism Big Dye v dans un séquenceur ABI DNA séquenceur automatisé Les génotypes HBV ont été déterminés par analyse moléculaire évolutive

Analyses statistiques

La probabilité de réactivation du VHB a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier, définie comme le temps écoulé entre l’enrôlement jusqu’à la réactivation du VHB ou jusqu’à la date de la dernière mesure de l’ADN du VHB. de l’estimation ponctuelle en tenant compte de l’estimation ponctuelle de% avec des limites de confiance binomiales exactes L’objectif d’accumulation a été fixé aux patients dans l’attente que% des patients seraient jugés inéligibles pour la période d’inscription des années à la conception de ce protocole d’étude. analyse, les membres du comité de pilotage ont confirmé et certifié l’utilité et la sécurité de la thérapie antivirale préemptive guidée par la surveillance sérielle de l’ADN du VHB et ont décidé de prolonger la période d’inscription par an Enfin, les patients ont été enrôlés pendant plusieurs années. identifier des sous-ensembles de facteurs indépendants liés au risque de H Réactivation BV Les facteurs avec P & lt; par analyse univariée ont été inclus dans l’analyse multivariée Le changement en série des titres anti-HBs au départ a été comparé à ceux à la fin du suivi chez les patients qui étaient séropositifs pour les anti-HBs au départ. Parmi les patients ayant une réactivation du VHB, ces Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les données catégoriques, et le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables continues. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées sur un ordinateur personnel avec SPSS. Version et version de Stata, logiciel statistique Stata Corp pour Windows Tous les formulaires de rapport de cas ont été collectés et gérés au centre de données C-SHOT Cet essai a été enregistré au système de registre d’essais cliniques du réseau hospitalier universitaire http: // wwwuminacjp / ctr / as ; Août, dernière date d’accès Cette dernière analyse a été effectuée en utilisant les données fixées en octobre

RÉSULTATS

Les patients

Un total de patients des instituts a été inclus de septembre à juillet. Six patients ont été exclus de l’analyse finale pour les raisons indiquées sur la figure, ce qui a permis d’analyser les patients en détail. Les caractéristiques de base de ces patients sont listées dans le tableau. a été catégorisé en groupes: anti-HBc positif et anti-HBs positif n =, anti-HBc positif et anti-HBs négatif n =, et anti-HBc négatif et anti-HBs positif n = Un patient était anti-HBc positif mais manquait mesure anti-HBs L’ADN de base du VHB sous le niveau de quantification a été détecté chez des patients

Tableau Caractéristiques de base des patients dans l’analyse finale Caractéristique Non n =% Sexe Masculin / Féminin / Âge, y Intervalle médian interquartile – Diagnostic basé sur la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé Lymphome B large diffusé Lymphome folliculaire Lymphome MALT Lymphome du manteau Lymphome intravasculaire grand Lymphome à lymphocytes B Zone marginale nodale Lymphome à lymphocytes B Lymphome lymphoplasmocytaire Statut HBVA Anti-HBc positif et anti-HBs positif Anti-HBc positif et anti-HBs négatif Anti-HBc négatif et anti-HBs positif Anti-HBc positif et anti-HBs non disponible VHB Niveaux d’ADNb Indétectable Détectable mais non quantifiable État du rendement Eastern Cooperative Oncology Group Indice pronostique international Risque faible Risque faible à intermédiaire Risque élevé et intermédiaire Risque élevé Traitement du lymphome planifié R-CHOP – cycles R-THP-COP – cycles R-CVP – cycles RC-MOPP – cycles Caractéristique Non n =% Sexe Masculin / Féminin / / Âge, y Intervalle médian interquartile – Diagnostic basé sur la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé Diffus Lymphome à cellules B Lymphome folliculaire Lymphome MALT Lymphome à cellules du manteau Lymphome intravasculaire à grandes cellules B Zone marginale nodale Lymphome à lymphocytes B Lymphome lymphoplasmocytaire Statut HBVA Anti-HBc positif et anti-HBs positif Anti-HBc positif et anti-HBs négatif Anti-HBc négatif et anti-HBs positifs Anti-HBc positifs et anti-HBs non disponibles Niveaux d’ADN du VHB indétectable Détectable mais non quantifiable État du rendement Eastern Cooperative Oncology Group Indice pronostique international Risque faible Risque faible à intermédiaire Risque élevé Risque élevé intermédiaire traitement lymphome prévues R-CHOP – cycles R THP-COP – cycles R-CVP – cycles R-C-MOPP – cycles Abréviations: anti-HBc, l’anticorps contre l’antigène nucléocapsidique de l’hépatite B; anti-HBs, anticorps contre l’antigène de surface de l’hépatite B; VHB, virus de l’hépatite B; Lymphome du MALT, lymphome à cellules B de la zone marginale extranodale du tissu lymphoïde associé à la muqueuse; R-C-MOPP, rituximab, cyclophosphamide, procarbazine, vincristine et prednisolone; R-CHOP, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone; R-CVP, rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone; R-THP-COP, rituximab, pirarubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisonea Le statut de base du VHB a été mesuré sur la base des résultats sérologiques de l’antigène de surface de l’hépatite B HBsAg, anti-HBc et anti-HBs en utilisant différentes méthodes à chaque institut. patients, les résultats sérologiques pour HBsAg, anti-HBc et anti-HBs étaient disponibles. En excluant les patients du nombre total de participants, tous les patients en analyse finale étaient HBsAg négatif et soit anti-HBc positif ou anti-HBs positif, bien que le patient ait été mesures anti-HBc positives sans anti-HBs Les taux d’ADN du VHB dans le plasma ont été mesurés indépendamment par un laboratoire central SRL, Inc; Tokyo, Japon, qui a utilisé un test de réaction en chaîne de la polymérase TaqMan automatisé en temps réel après l’enrôlement Si les niveaux d’ADN de base du VHB sont bas & lt; IU / mL ont été confirmés, la surveillance en série de l’ADN du VHB sans prophylaxie des médicaments antiviraux a été réalisée.

Figure Vue largeTélécharger le diagramme de flux de l’étude à l’analyse finale et à l’étude auxiliaire Les participants à cette étude ont été exclus de l’analyse finale pour les raisons suivantes: enregistrement incorrect n =, virus de l’hépatite B n =, aucune mesure spécifiée des niveaux d’ADN du VHB de base n =, et un traitement du lymphome avant l’enrôlement n = Un consentement éclairé supplémentaire pour l’étude auxiliaire a été obtenu à partir des patients dans l’analyse finaleFigure View largeTélécharger Diagramme de flux d’études de l’inscription à la finale L’analyse et l’étude auxiliaire Des participants à cette étude ont été exclus de l’analyse finale pour les raisons suivantes: enregistrement incorrect n =, virus de l’hépatite B de référence Vaccins d’ADN du VHB ≥ UI / ml n =, aucune mesure précise des niveaux d’ADN du VHB n =, et le traitement du lymphome avant l’enrôlement n = Un consentement éclairé supplémentaire pour l’étude auxiliaire a été obtenu Parmi les patients analysés,% ont reçu les cycles prévus de R-Steroid-chemo. Cependant, les patients ont arrêté le traitement du lymphome en raison d’événements indésirables, de la progression de la maladie et d’autres raisons. Trente-six patients ont reçu une chimiothérapie de rattrapage pour rechute ou ont été réfractaires au traitement protocolaire

Évaluation de la surveillance de l’ADN du VHB

Au total, les patients% ont terminé la surveillance complète de l’ADN du VHB pendant des années, avec un intervalle médian de jours interquartile [IQR], – Quatre patients% ont continué la surveillance pendant plus de plusieurs années. Le temps moyen de suivi de l’ADN du VHB entre le dernier cycle de R-stéroïdien-chimio et la dernière mesure des niveaux d’ADN du VHB était de plusieurs jours. , – parmi les patients analysésPas de patients ont reçu une prophylaxie antivirale, à l’exception de celui qui a reçu de l’entécavir pendant plusieurs jours parce que l’ADN du VHB sous le niveau de quantification a été détecté pendant la surveillance

Paramètres et caractéristiques de la réactivation du VHB

Parmi la cohorte de patients, le suivi médian de l’ADN du VHB en jours; IQR, -, la réactivation du VHB a été observée chez les patients selon le protocole L’incidence de la réactivation du VHB au cours des années était de%% intervalle de confiance [IC], -; Figure réactivation du VHB a été diagnostiquée à un temps médian de jours IQR, – après l’enracinement réactivation du VHB développé pendant la première année chez les patients et plus d’un an après l’inscription chez les patients En outre, le patient a montré des années de réactivation du VHB , bien que l’ADN du VHB sous le niveau de quantification ait été détecté lors de la dernière mesure de l’ADN du VHB par patient du protocole; Table

Non vivant CR M DLBCL pos négatif ND R-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos négatif ND R-CHOP mos après le jour Cx Non vivant CR M DLBCL pos négatif ND R-CHOP mos après Cx jour Non Vivant CR M DLBCL négatif ND ND-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non vivant CR M DLBCL pos neg ND R-CHOP mo après Cx jour Non Mort d’un lymphome M DLBCL pos négatif ND R-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F DLBCL pos négatif ND R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F FL pos. ND R-CHOP mos après le jour Cx Non Vivant CR M MALT pos. NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR M DLBCL pos. ND R-CHOP mos après le jour Cx Non Vivant CR M DLBCL pos ND R-CHOP mos après jour Cx Non vivant CR M DLBCL pos. ND R-CHOP suivi de sauvetage Cx mos après jour Cx Non vivant CR M DLBCL pos. Nég. NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F DLBCL pos. Négatif ND R -THP-COP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F FL pos. Pos. ND R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR M DLBCL pos. Négatif ND R-CHOP Pendant le jour du cycle Non vivant CR M MCL pos. Négatif ND R-THP-COP suivi de Récupération Cx mo après Cx jour Non Vivant CR h M DLBCL pos. ND R-CHOP mos après Cx jour Non Alive CR À la base après la réactivation du VHB Âge du patient, y Diagnostic sexuel Anti-HBca s / co Anti-HBs a mUI / mL VHB ADNb IU / mL Lymphome Cycles de traitement c Délai de réactivation à partir de l’inscription ADN VHB au moment de la réactivation pic UI / mL Hépatite due à la réactivation Dernière mesure de l’ADN du VHB jourf Résultats du lymphomag F DLBCL pos. ND R-CHOP Non vivant CR M DLBCL pos NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR M DLBCL pos négatif ND R-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos négatif ND R-CHOP mos après jour Cx Non vivant CR M DLBCL pos négatif ND R-CHOP mos après Cx jour Non vivant CR M DLBCL négatif ND ND-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Mort du lymphome M DLBCL pos NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR M DLBCL pos négatif ND R-CHOP mo après le jour Cx Non Mort du lymphome M DLBCL pos négatif ND R-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F DLBCL pos négatif ND R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F FL pos. ND R-CHOP mos après le jour Cx Non Vivant CR M MALT pos. NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non vivant CR M DLBCL pos p OS ND R-CHOP mos après Cx jour Non Vivant CR M DLBCL pos. ND R-CHOP mos après Cx jour Non Vivant CR M DLBCL pos. ND R-CHOP suivi de sauvetage Cx mos après Cx jour Non Vivant CR M DLBCL pos neg NQ R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F DLBCL pos négatif ND R-THP-COP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR F FL pos. ND R-CHOP Pendant le jour du cycle Non Vivant CR M DLBCL pos. Négatif ND R-CHOP Pendant le cycle jour No Vivant CR M MCL pos négatif ND R-THP-COP suivi de récupération Cx mo après Cx jour Non vivant CR h M DLBCL pos. ND R-CHOP mos après jour Cx Non vivant CR Abréviations: anti-HBc, anticorps contre l’hépatite Antigène de noyau B; anti-HBs, anticorps contre l’antigène de surface de l’hépatite B; DLBCL, lymphome diffus à grandes cellules B; FL, lymphome folliculaire; VHB, virus de l’hépatite B; MALT, lymphome à cellules B de la zone marginale extranodale du tissu lymphoïde associé à la muqueuse Lymphome du MALT; MCL, lymphome à cellules du manteau; nég, négatif; pos, positif; R-CHOP, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone; R-THP-COP, rituximab, pirarubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone; CR, première réponse complète; CR, deuxième réponse complète après thérapie de sauvetage Les résultats sérologiques pour anti-HBc et anti-HBs ont été réanalysés en utilisant des échantillons conservés au départ dans l’étude auxiliaireb ND indique que l’ADN du VHB n’a pas été détecté par un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel. NQ indique qu’un ADN du VHB détectable mais non quantifiable chez baselinec Salvage Cx indique une chimiothérapie de ratvapement combinée au rituximab pour un lymphome réfractaire. Une réactivation du VHB a été observée chez des patients après chimiothérapie de rattrapage; CX indique une chimiothérapie systémique définie par le protocole L’hépatite due à la réactivation a été prédéfinie comme une exacerbation de l’hépatite cliniquement, avec des taux d’ADN du VHB accrus comme critère d’évaluation secondaire spécifié dans le protocole d’étude. Dernier jour de mesure de l’ADN du VHB Le résultat du lymphome a été confirmé en octobre, et les parenthèses indiquent la dernière évaluation de la réponse lymphocytaire au traitement en même temps. Chez le patient, la réactivation du VHB a été confirmée des mois après les cycles de R -hypothélie après l’inscription par mesure de l’ADN du VHB et non par protocole

Figure Vue largeTéléchargerKaplan-Meier analyse du virus de l’hépatite B réactivation du VHB A, Probabilité de réactivation du VHB chez les patients B, Probabilité de réactivation du VHB chez les patients de l’étude auxiliaireFigure Vue détailléeTélécharger l’analyseKaplan-Meier du virus de l’hépatite B réactivation du VHB probabilité de réactivation du VHB chez les patients B. Probabilité de réactivation du VHB chez les patients de l’étude auxiliaire Chez tous les patients ayant une réactivation du VHB mâle et femelle; âge médian des années; IQR, -, le taux médian d’ADN du VHB à la réactivation était IU / mL IQR, – Au départ, l’ADN du VHB détectable en dessous du niveau de quantification était présent chez les patients, alors qu’il était indétectable chez les patients restants. La chimiothérapie et le traitement des lymphomes ont été interrompus prématurément à cause du choc septique. L’hépatite due à la réactivation du VHB est survenue lorsque le traitement antiviral a été instauré chez les patients dont le taux d’ADN du VHB était compris entre et UI / mL. première ou deuxième mesure après le début du traitement antiviral, et aucune autre réactivation n’a été observée au cours de la période de traitement, la période médiane de traitement antiviral était de plusieurs jours; IQR, -, avec un suivi médian de l’ADN du VHB de quelques jours; IQR, – Quinze patients suivaient un traitement antiviral au dernier recul Parmi les patients restants qui ont arrêté le traitement antiviral, le temps de suivi médian de l’ADN du VHB du dernier traitement antiviral à la dernière mesure de l’ADN du VHB était de jours IQR, – Deux patients ont reçu des transfusions sanguines au cours de la chimiothérapie R-stéroïde avant la réactivation du VHB; L’ADN du VHB était indétectable par PCR en temps réel dans tout le sang transfusé

Événements indésirables et survie globale

Les événements indésirables sévères suivants ont été observés: patient décédé suite à une complication infectieuse liée aux R-stéroïdes-chimio, élévation de l’aspartate aminotransférase / alanine aminotransférase et élévation du grade toutes les élévations de transaminases résolues sans augmentation parallèle des taux d’ADN du VHB pendant le suivi Le patient a eu un choc septique et une embolie pulmonaire. Vingt-deux patients sont décédés suite à une progression du lymphome et sont décédés d’autres maladies ou accidents Avec un suivi médian des jours IQR, -, la probabilité de survie globale était de %% CI, – aux années après l’inscription, voir la figure supplémentaire

Facteurs de risque de la réactivation du VHB et des mutations dans l’ADN du VHB

L’étude auxiliaire a été réalisée pour les patients Aucune réactivation du VHB n’a été observée chez les patients% qui étaient à la fois anti-HBc négatif et anti-HBs négatif. Voir tableau supplémentaire Chez les patients restants qui étaient anti-HBc positifs et / ou anti-HBs positifs , l’incidence de la réactivation du VHB à des années était de% IC%, -; Figure La réactivation du VHB était significativement associée au fait d’être plus vieux P =, le sexe masculin P =, le lymphome diffus à grandes cellules B P =, les titres de base plus faibles d’anti-HBs P & lt; , et l’ADN du VHB détecté au-dessous du niveau de quantification à la ligne de base P & lt; ; L’analyse multivariée du Tableau supplémentaire a montré que les titres de base anti-HBs de & lt; mUI / mL ou de – mUI / mL étaient des facteurs de risque indépendants pour la réactivation du VHB, par rapport à un titre de ≥ MIu / mL ajusté rapport de risque [HR],; % CI, – et ajusté HR,; % IC, -, respectivement, l’ADN du VHB détecté en dessous du niveau de quantification au départ était également un facteur de risque indépendant ajusté HR; % CI, -; Table

aleur Âge, augmentation per -y – – Sexe Homme – – Ref femelle Type de lymphome DLBCL – – Non-DLBCLc ref ref Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group – … … … ou ref Indice international de pronostic Risque élevé-intermédiaire ou risque élevé – … … … Risque faible ou risque faible-intermédiaire ref Type de régime R-CHOP – – Autres régimes ref ref Anti-HBcd ≥ s / co – … … … & lt; s / co ref Anti-HBse & lt; mUI / mL – & lt; – & lt; ≥ et & lt; mUI / mL – – ≥ mIU / mL ref ref Virus de l’hépatite B en dessous du niveau de quantificationf détecté – & lt; – & lt; Non détecté ref ref Variable HRa% CI P Valeur Ajustée HRb% CI P Valeur Âge, augmentation par -y – – Sexe Homme – – Ref femelle Type de lymphome DLBCL – – Non-DLBCLc ref status État de performance Eastern Cooperative Oncology Group – … … … ou ref Indice pronostique international Risque élevé ou intermédiaire – Risque élevé – … … … Risque faible ou risque intermédiaire faible ref Type de régime R-CHOP – – Autres régimes ref ref Anti-HBcd ≥ s / co – … … … & lt; s / co ref Anti-HBse & lt; mUI / mL – & lt; – & lt; ≥ et & lt; mUI / mL – – ≥ mIU / mL ref ref Virus de l’hépatite B en dessous du niveau de quantificationf détecté – & lt; – & lt; Non détecté ref ref Abréviations: anti-HBc, anticorps contre l’antigène nucléocapsidique de l’hépatite B; anti-HBs, anticorps contre l’antigène de surface de l’hépatite B; CI, intervalle de confiance; DLBCL, lymphome diffus à grandes cellules B; HR, hazard ratio; R-CHOP, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone; L ‘analyse univariée multivariée Cox a été utilisée pour déterminer la contribution relative de divers facteurs au risque de réactivation du VHB Les facteurs de risque se limitaient à ceux qui étaient étroitement associés à la réactivation du VHB. Réactivation du VHB dans l’analyse univariée P & lt; Les lymphomes non-DLBCL comprenaient les types de lymphomes suivants: lymphome folliculaire, zone marginale extranodale lymphome B des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, lymphome du manteau, lymphome lymphoplasmocytaire, lymphome des lymphocytes B à ganglions lymphatiques intravasculaires et lymphomes à cellules B D’autres régimes incluaient les types de chimiothérapie systémique suivants: rituximab, pirarubicine, cyclophosphamide, vincristine et prednisolone; le rituximab, le cyclophosphamide, la vincristine et la prednisolone; et rituximab, cyclophosphamide, procarbazine, vincristine et prednisolonee Les résultats sérologiques pour anti-HBc et anti-HBs ont été analysés en utilisant des spécimens préservés au départ pour les patients. Cependant, les spécimens dans les semaines suivant la ligne de base ont été utilisés pour les patients restants. L’anticorps anti-HBc a été défini comme une variable dichotomique dans laquelle s / co a été utilisé comme valeur seuil. L’anticorps anti-HBs a été défini comme une variable catégorielle et divisé en groupes, dans lesquels mUI / mL et mUI / mL ont été utilisés Les valeurs de l’ADN du VHB dans le plasma ont été mesurées indépendamment par un laboratoire central SRL, Inc; Tokyo, Japon, qui a utilisé un test de réaction en chaîne de la polymérase TaqMan automatisé en temps réel après l’enrôlement Si les niveaux d’ADN de base du VHB sont bas & lt; IU / mL ont été confirmés, la surveillance en série de l’ADN du VHB sans prophylaxie des médicaments antiviraux a été réalisée. View Large des patients avec une réactivation du VHB, étaient anti-HBc positifs et étaient anti-HBs positifs au départ Un patient était séropositif seulement pour les anti-HBs au départ patient; voir Tableau supplémentaire Au moment de la réactivation du VHB, les patients étaient positifs pour HBsAg et tous étaient IgM anti-HBc négatifs. Les titres d’anti-HBs réactivés ont diminué par rapport aux valeurs initiales chez les patients positifs aux anti-HBs, sauf pour le patient. dans la fréquence de diminution des titres anti-HBs chez les patients avec ou sans réactivation du VHB de [%] et de [%], respectivement; P = En outre, il n’y avait pas de différence dans le changement absolu et le changement de pourcentage des titres anti-HBs chez les patients avec ou sans réactivation du VHB. L’analyse de séquençage a montré que les patients avaient des mutations échappatoires typiques dans la région virale S à la réactivation; avec une mutation ponctuelle de GR et avec une mutation ponctuelle de GA Un des patients avec mutation GR maintenait un titre anti-HBs de & gt; mUI / mL au moment de la réactivation Les génotypes du VHB ont été déterminés chez ces patients, s’identifiant aux infections C, B et B. Des mutations virales du PC GA ou du BCP AT / GA ont été identifiées chez des patients dont les deux mutations et la détection de ces mutations chez les patients avec réactivation est montrée sur la figure. Il y a une différence dans les taux de replication virale pendant la réactivation du VHB en fonction des mutations différentes. Ainsi, une augmentation rapide de l’ADN du VHB de & lt; UI / mL juste avant la réactivation du VHB pourrait être observé chez les patients présentant des mutations du PC et / ou du BCP

Figure Vue largeTélécharger la cinétique du niveau d’ADN du virus de l’hépatite B du VHB à partir de & lt; IU / mL juste avant la réactivation L’axe vertical montre les niveaux d’ADN du VHB plasmatique déterminés par un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel, et l’axe horizontal montre le nombre de jours depuis le moment où les taux d’ADN du VHB étaient & lt; UI / mL juste avant la réactivation jusqu’au moment où ils ont atteint ≥ IU / mL «réactivation du VHB». Cercles vides, ADN du VHB indétectable pendant la surveillance en série; cercles à moitié remplis, ADN HBV détectable en dessous du niveau de quantification; et cercles pleins, niveaux détectables d’ADN du VHB ≥ IU / mL Le symbole du livre # indique le même numéro de patient que celui indiqué dans le tableau; cependant, le patient a été exclu parce que la réactivation du VHB a été confirmée par la mesure de l’ADN du VHB non par protocole vers intestinaux. Lignes pointillées entre les cercles, patients avec des précocités détectables du PC et / ou du promoteur de base du noyau BCP; lignes pleines, patients sans mutations détectables de PC ou de BCP Une zone grise n’indique aucune réactivation du VHB; c’est-à-dire que les niveaux d’ADN du VHB étaient & lt; IU / mL défini par protocolFigure Voir grandDownload slideCinétique du niveau d’ADN du virus de l’hépatite B du VHB de & lt; IU / mL juste avant la réactivation L’axe vertical montre les niveaux d’ADN du VHB plasmatique déterminés par un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel, et l’axe horizontal montre le nombre de jours depuis le moment où les taux d’ADN du VHB étaient & lt; UI / mL juste avant la réactivation jusqu’au moment où ils ont atteint ≥ IU / mL «réactivation du VHB». Cercles vides, ADN du VHB indétectable pendant la surveillance en série; cercles à moitié remplis, ADN HBV détectable en dessous du niveau de quantification; et cercles pleins, niveaux détectables d’ADN du VHB ≥ IU / mL Le symbole du livre # indique le même numéro de patient que celui indiqué dans le tableau; cependant, le patient a été exclu parce que la réactivation du VHB a été confirmée par la mesure de l’ADN du VHB non par protocole. Lignes pointillées entre les cercles, patients avec des précocités détectables du PC et / ou du promoteur de base du noyau BCP; lignes pleines, patients sans mutations détectables de PC ou de BCP Une zone grise n’indique aucune réactivation du VHB; c’est-à-dire que les niveaux d’ADN du VHB étaient & lt; IU / mL défini par le protocole

DISCUSSION

l patients ayant une réactivation du VHB Une étude prospective taiwanaise a montré qu’une surveillance mensuelle de l’ADN du VHB, utilisant une valeur limite de log copies / mL et une réactivation définie comme une augmentation de l’ADN du VHB par rapport aux niveaux de nadir, pourrait être utilisée pour gérer la réactivation du VHB Cependant, une hépatite sévère liée au VHB est survenue chez% des patients ayant une infection à VHB résolue recevant du rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisolone dans cette étude. Les patients avec réactivation du VHB pourraient avoir un plus mauvais pronostic que ceux sans réactivation, indiquant que Notre stratégie de surveillance mensuelle pourrait être plus appropriée pour prévenir l’hépatite liée au VHB. L’étude auxiliaire présentée ici a démontré que les résultats des sérologies anti-HBc et anti-HBs centralisées en utilisant la même trousse de dosage sur des échantillons prélevés au départ fournissent des données plus précises que lorsque évalué dans chaque institut individuellement; Ceci est dû en partie à la variation entre les différents kits commerciaux Nous avons également mené des analyses de séquences de souches réactivées du VHB, car des mutations virales du PC et du BCP ont été associées à une réplication virale accrue chez les patients atteints d’hépatite B fulminante [, Nous avons identifié des patients avec ces mutations qui peuvent avoir été associées à une amélioration de la réplication lors de la réactivation du VHB. Important, même chez les patients ayant une réplication améliorée, la surveillance mensuelle de l’ADN du VHB est efficace pour prévenir l’hépatite liée au VHB. l’analyse a montré que les patients ayant des titres anti-HBs de & lt; mUI / mL présentaient un risque de réactivation du VHB plus élevé que ceux dont les titres étaient ≥ ≥ mUI / mL au début du traitement. Ceci corrobore les résultats antérieurs selon lesquels l’absence d’anti-HBs est un facteur de risque important chez les patients traités par rituximab. Chez des individus immunocompétents en bonne santé vaccinés contre le VHB, un titre anti-HBs de ≥ mUI / ml est généralement considéré comme protecteur , et un titre de ≥ mIU / La présente étude a montré que la mesure quantitative du titre anti-HBs initial est importante pour prédire le risque de réactivation du VHB. Les patients avec un ADN du VHB détectable mais non quantifiable au départ présentaient un risque plus élevé. de réactivation du VHB; La prophylaxie antivirale peut être recommandée chez ces patients pour prévenir la réactivation du VHB Cette étude présentait plusieurs limites Les critères d’éligibilité permettaient l’inclusion de participants qui étaient séropositifs uniquement pour les anti-HBs. sans antécédents de vaccination contre le VHB En général, les personnes séropositives pour les anti-HBs HBsAg négatif et anti-HBc négatif sont considérées comme ayant des antécédents de vaccination contre le VHB et ne présentent aucun risque de réactivation du VHB. Cependant, la réactivation du VHB a été signalée. En fait, une réactivation du VHB a été observée chez des patients qui étaient séropositifs uniquement pour les anti-HBs dans l’étude auxiliaire. Voir Tableau supplémentaire au Japon où la vaccination universelle contre le VHB n’a pas été introduite, environ% des patients sont séropositifs seulement pour les anti-HB chez les patients ayant une infection à VHB résolue. États-Unis où la vaccination universelle contre le VHB a été adoptée, la proportion de patients âgés vaccinés contre le VHB était de seulement%,% -% et% -% des personnes âgées de, -, et ≥ ans, respectivement. Les patients atteints de lymphome étant généralement plus âgés, beaucoup n’ont pas d’antécédents de vaccination contre le VHB, ce qui suggère que ceux qui sont séropositifs uniquement pour les anti-HBs sans antécédents de vaccination contre le VHB devraient être considérés comme antirétroviraux. risque de réactivation du VHB après la prophylaxie R-stéroïdienne-chimio-antivirale est une approche alternative qui peut être plus facile et plus pratique que la thérapie antivirale préemptive guidée par le contrôle du VHB pour prévenir la réactivation du VHB chez les patients infectés par le VHB. certaines préoccupations telles que l’émergence de la résistance aux médicaments et la rentabilité Récemment, un essai contrôlé randomisé taïwanais a montré que la prophylaxie antivirale pourrait empêcher la réactivation du VHB pendant et juste après le R-stéroïde-chimio, mais une réactivation tardive du VHB a été observée après le retrait des antiviraux Ceci suggère qu’une surveillance régulière de l’ADN du VHB est également nécessaire pour ces patients afin de prévenir la réactivation du VHB. démontré qu’une thérapie antivirale préemptive guidée par la surveillance mensuelle de l’ADN du VHB en utilisant des tests hautement sensibles est une approche utile pour prévenir l’hépatite liée à la réactivation du VHB chez les patients B-NHL ayant une infection à VHB résolue après chimiothérapie R-stéroïdienne

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients qui ont participé à cette étude et leurs familles ainsi que les infirmières de recherche, les coordonnateurs d’étude et le personnel des opérations. Nous remercions également les membres suivants: Mio Kurata, Shizuka Kobayashi, Centre de données Shino Sawada C-SHOT, Nagoya et Dr Rie Hyo Nagoya Université de médecine de Nagoya pour la gestion de leurs données; Hatsue Naganuma et Dr Shintaro Ogawa Nagoya Université de Nagoya City des sciences médicales, Nagoya pour la conservation et la mesure des spécimens pour cette étude auxiliaire; Dr Satoru Hino Société de la Croix-Rouge japonaise, Tokyo pour la recherche rétrospective de sang transfusionnel en utilisant un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel; Dr Takaji Wakita Institut national des maladies infectieuses, Tokyo, Dr Shigeru Takamoto Croix-Rouge japonaise Hokkaido Block Blood Center, Sapporo, Dr Keitaro Matsuo Institut de recherche du Centre de cancérologie Aichi, Nagoya, et Dr Shuichi Miyawaki Tokyo Metropolitan Otsuka Hospital, Tokyo, qui sont membres de le Comité de Suivi des Données et de la Sécurité, pour leur contribution significative à cette étude; Dr Masanori Shimoyama Centre national du cancer, Tokyo, Dr Kensei Tobinai Hôpital du Centre national du cancer, Tokyo, et Dr Shinsuke Iida Nagoya Université de la ville des sciences médicales, Nagoya pour leurs conseils éclairants sur cette étudeSupport financier Ce travail a été soutenu par le ministère de la Santé , Aide au travail et aide sociale du Japon H-kanen- à SK, H-kanen- à SK, et H-kanen- à MM] Conflits d’intérêts potentiels SK: financement de recherche de Chugai Pharmaceutical Co, Ltd et honoraires de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, Zenyaku Kogyo Company, Bristol-Myers Squibb, et Abbott YT: financement de recherche de Chugai Pharmaceutical et Bristol-Myers Squibb et honoraires de Chugai Pharmaceutical, Zenyaku Kogyo Company, Bristol-Myers Squibb et Abbott TW: honoraires de Société Zenyaku Kogyo, Nippon kayaku Co, Ltd, Eisai Co, Ltd, et Daiichi-Sankyo Co., Ltd MN: honoraires de Bristol-Myers Squibb KI: honoraires de Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd KN: honoraires de Chugai Ph Armaceutical et Bristol-Myers Squibb RO: financement de recherche de Janssen et honoraires de Chugai Pharmaceutical et Ono Pharmaceutical MO: financement de recherche et honoraires de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd YO: honoraires de Chugai Pharmaceutical MK: financement de recherche de Bristol-Myers Squibb DM: honoraires Eisai Co, Ltd ET: financement de recherche de Chugai Pharmaceutical, Glaxo Smith Kline KK, et Bristol-Myers Squibb et honoraires de Chugai Pharmaceutical, Glaxo Smith Kline KK, Bristol-Myers Squibb, Sumitomo Dainippon Pharma Co, Ltd, Abbott, Sysmex Corporation et Fujirebio Inc TK: financement de la recherche par Chugai Pharmaceutical et Zenyaku Kogyo Company et honoraires de Chugai Pharmaceutical et Zenyaku Kogyo Company MO: consultant ou rôle consultatif chez Kyowa Hakko Kirin Co, Ltd; le financement de la recherche par Janssen Pharma Co, Ltd, Chugai Pharmaceutical Co, Ltd, Pfizer Co, Ltd; et les honoraires de Takeda Pharmaceutical Co, Ltd, Meijiseika Pharma Co, Ltd, et Chugai Pharmaceutical Co, Ltd MM: financement de la recherche de Gilead Sciences, Asahi Kasei Pharma Corporation et SRL, Inc et honoraires de Gilead Sciences, SRL, Inc, Abbott Japon Co, Astellas Pharma Inc, Bristol-Myers KK, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, Daiichi Sankyo Co, Ltd, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp, MSD KK, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, Sysmex Corporation, Taisho Toyama Pharmaceutical Co., Ltd, Takeda Pharmaceutical Co. , Ltd, l’Institut de recherche chimio-sérothérapeutique, et Toray Industries, Inc, Ltd RU: financement de la recherche de Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd, Medical & amp; Biological Laboratories Co, Ltd, et Rikaken Co, Ltd; conseiller en recherche pour Mundipharma KK; et tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués