Thérapie combinée antifongique pour l’aspergillose invasive

Thérapie combinée antifongique pour l’aspergillose invasive

La thérapie combinée antifongique contre l’aspergillose invasive dans la thérapie primaire et de sauvetage a été répandue ces dernières années, malgré des données limitées soutenant son efficacité. Les informations disponibles sont analysées et notre point de vue sur ce sujet est discuté

Le résultat de l’aspergillose invasive continue d’être associé à une mortalité imputable significative, en particulier chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et chez les transplantés hématopoïétiques. Dans ce contexte, la thérapie combinée antifongique ACT est devenue une stratégie émergente contre l’IA. d’ACT, un grand nombre d’études expérimentales, de séries cliniques et d’essais randomisés ont été réalisés, avec des résultats variables. En outre, plusieurs essais contrôlés ont été enregistrés; Cependant, dans la plupart des cas, leurs résultats finaux n’ont pas été rendus disponibles. En résumé, il existe un déséquilibre entre le manque de données publiées concernant les avantages de l’ACT et son utilisation étendue et croissante dans la pratique clinique actuelle. présenter une analyse critique des informations disponibles concernant ACT pour le traitement de l’AI ainsi que l’opinion des auteurs en ce qui concerne son utilisation

thérapie combinée antifongique, aspergillose invasive, thérapie de sauvetageInspiration envahissante IA est une infection potentiellement mortelle, en particulier chez les patients atteints de malignité hématologique Bien que la survie ait augmenté ces dernières années grâce aux progrès du diagnostic et à la disponibilité d’un arsenal de nouveaux antifongiques de IA reste sous-optimal, avec une mortalité attribuable jusqu’à% -% Dans ce contexte, la combinaison de différents médicaments antifongiques est attractive, ce qui permet d’atteindre des effets synergiques potentiels dus à l’action des médicaments sur différentes cibles ou inhibition de différentes étapes de la même voie; obtenir une couverture antifongique plus large pour une thérapie empirique ou ciblée dans les centres où les taux de résistance sont élevés; et potentiellement réduire la résistance acquise Les résultats cliniques attendus si la thérapie combinée antifongique ACT apportait un bénéfice supplémentaire sont un taux de réponse accru et une amélioration de la survie. Cependant, il convient de noter que l’ACT pourrait également conduire à l’antagonisme de certaines combinaisons antifongiques, toxicité accrue et coûts supplémentaires importants Les preuves scientifiques étayant l’hypothèse selon laquelle la polythérapie pourrait être plus efficace que la monothérapie sont principalement basées sur des études in vitro et expérimentales , alors que les études cliniques sont nombreuses et assez hétérogènes , nous examinons de manière critique les informations disponibles concernant ACT pour IA afin de tenter de répondre à la question suivante: ACT est plus efficace et aussi sûr que la monothérapie pour IA Pour répondre à cette question, nous avons évalué les informations disponibles sur ACT dans le traitement de l’IA. études précliniques publiées pour les essais cliniques en cours qui ne sont pas encore p publié dans la littérature scientifique

EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DE LA THÉRAPIE COMBINÉE ANTIFONGIQUE

Études précliniques

Il existe de nombreuses études expérimentales sur les combinaisons de différents antifongiques pour le traitement de l’IA. Il s’agit d’études in vitro évaluant la sensibilité antifongique et les interactions entre antifongiques ainsi que des études sur des modèles animaux Certaines études ont testé des combinaisons d’azoles et d’amphotéricine AMB in vitro. effets variables de la synergie à l’activité antagoniste Cependant, l’efficacité réelle de ces associations ne peut pas être établie en raison de l’absence d’un protocole CLSI standardisé pour les essais en synergie in vitro des champignons et l’absence de corrélation entre Les résultats les plus significatifs soutenant l’ACT dans des modèles animaux ont été rapportés lors de tests de combinaisons de triazoles avec des échinocandines. Un effet positif sur la survie dans des modèles animaux d’IA a été montré avec les combinaisons. caspofungine plus voriconazole et micro afungin plus itraconazole par rapport à l’échinocandine seule, bien que la survie ne soit pas meilleure qu’avec la triazole en monothérapie La combinaison d’anidulafungine et de voriconazole entraîne une amélioration de la survie par rapport à l’une ou l’autre monothérapie dans certains modèles animaux. la même association n’a montré aucune différence de résultat en ce qui concerne l’un ou l’autre des régimes de monothérapie En général, ces résultats contradictoires suggèrent que l’ajout de triazoles à l’échinocandine entraîne une amélioration de la survie par rapport à la monothérapie par échinocandines. comparé à la monothérapie avec le voriconazole. En résumé, il faut être conscient des problèmes inhérents associés aux essais de combinaison in vitro et des différents modèles animaux utilisés pour caractériser ces schémas thérapeutiques avant de traduire ces résultats en pratique clinique.

Etudes cliniques

Série clinique

L’inconvénient majeur de ces études est la qualité scientifique limitée de leur conception, puisqu’elles ne parviennent pas à établir l’efficacité réelle de l’ACT, ce qui rend difficile la généralisation des conclusions de l’étude. La plupart de ces études ont un design rétrospectif et monocentrique. de ces études ont été effectuées dans le même établissement sur de longues périodes au cours desquelles différentes combinaisons antifongiques ont été analysées, et les deux études ont impliqué des bras d’étude déséquilibrés en termes de nombre de patients inclus Seule étude avait un design prospectif et multicentrique, bien que la taille du groupe de bras d’étude pour ACT était déséquilibrée, avec la micafungine vs monothérapie pour le traitement de sauvetage et un petit nombre de patients en thérapie primaire De plus, cette étude avait un design non comparatif et analysait des populations hétérogènes et des combinaisons multiples de micafungine. déterminé en fonction de la discrétion du clinicien traitant Deux études supplémentaires ont été conçues avec un contrôle cas-témoin ; cependant, les données du groupe témoin ont été recueillies rétrospectivement dans les deux études De plus, ces études ont été conçues pour évaluer le posaconazole comme traitement de sauvetage et non pour analyser l’efficacité de l’ACT . Le choix de différentes combinaisons de médicaments antifongiques, la caspofungine ou la micafungine, et divers autres dans les études , et la possibilité de déclencher l’ACT a été laissée à la discrétion des médecins traitants dans les études primaires et / ou de sauvetage [,,,,] l’amphotéricine plus l’itraconazole en un en traitement primaire et / ou en rattrapage et l’absence de critères prédéfinis pour initier l’indication ACT rendait difficile l’interprétation des résultats de ces études. En plus du manque de conception appropriée, le défi majeur associé aux études L’ACT évaluée était l’absence d’une mesure d’efficacité appropriée. La plupart des études ont évalué la réponse satisfaisante, y compris la résolution partielle et complète données cliniques, radiologiques et microbiologiques et survie globale [,,,], alors que d’autres analysaient seulement la survie globale, la mortalité brute et imputable , ou seulement la réponse satisfaisante La difficulté d’accéder aux données cliniques et de pouvoir déterminer le point où une réponse satisfaisante peut être mesurée, en particulier lors de l’utilisation de données rétrospectives, complique encore l’interprétation des résultats. En outre, la mortalité attribuable peut être difficile à évaluer puisque la contribution de l’AI à la mort chez les patients hématologiques peut ne pas être correctement établie en l’absence d’autopsie En raison de la complexité du traitement de ces patients Pour ces raisons, l’impact de l’ACT sur la survie globale par rapport à la monothérapie peut être la mesure d’efficacité la plus appropriée pour comparer les études cliniques. première étude , qui compare ACT avec voriconazole et caspofungine vs AMB Il existe une différence importante dans la survie des patients atteints d’insuffisance rénale ou d’infection due à Aspergillus fumigatus. Il s’agit d’un résultat important puisque le comparateur en monothérapie est l’AMB, qui a connu une néphrotoxicité associée La deuxième étude a comparé des doses élevées d’AMB plus caspofungin vs posaconazole pour le traitement de sauvetage de l’IA et a trouvé une survie globale plus élevée chez les patients ayant reçu une monothérapie. Ce résultat n’est pas surprenant puisque l’étude a évalué l’utilisation compatissante du posaconazole et utilisé un groupe témoin historique qui a reçu des doses élevées d’AMB, qui s’est avéré plus toxique et pas plus efficace que les doses standard Une autre étude, qui compare voriconazole plus caspofungin vs voriconazole pour le traitement de sauvetage, rapporté survie de plus de -mois pour le groupe ACT Cependant, l’étude avait une rétrospec En outre, les périodes de temps pendant lesquelles les groupes de traitement ont été comparés ont été différentes, le groupe monothérapie a été traité entre et alors que le groupe ACT a été traité uniquement dans les groupes traités. la dernière année de l’étude, par conséquent, les changements dans les soins cliniques pendant cette période ne seraient pas détectables en raison de la conception observationnelle de l’étude et pourraient avoir affecté les différences de survie. Un problème important lié à la combinaison de médicaments antifongiques. Dans l’ensemble, les résultats ont montré que les polyènes utilisés seuls ou en combinaison avec une échinocandine ajouté à la toxicité rénale et hépatique , en particulier lorsque des doses élevées ont été utilisées Cependant, il n’y avait pas de différence significative de toxicité hépatique ou rénale entre l’ACT et la monothérapie lorsque l’association n’incluait pas de polyène

Essais cliniques publiés

En comparaison avec les essais cliniques évaluant la monothérapie, la conception des essais évaluant la polythérapie présentait des complexités et des défis supplémentaires. La définition de la thérapie combinée, conception de l’étude, supériorité vs infériorité, sélection des populations de patients, schémas de contrôle, Les deux études, qui avaient des conceptions différentes, avaient un petit échantillon et leur conception statistique n’était pas appropriée pour déterminer si l’ACT est supérieur ou équivalent, aucun calcul du facteur delta à la monothérapie. La première étude était un essai clinique ouvert, non comparatif et non contrôlé évaluant l’efficacité et l’innocuité des associations à base de caspofungine pour le traitement de sauvetage de l’IA. Aucune différence dans la réponse favorable au point final dans les deux groupes combinés n’a été trouvée. , mais ces résultats n’ont pas été comparés avec d’autres apy La deuxième étude était une étude pilote, randomisée et comparative, mais le bras de monothérapie consistait en une dose élevée d’AMB L-AMB liposomale. En effet, on sait que la monothérapie avec L-AMB à haute dose est plus toxique et sans avantages supplémentaires en termes d’efficacité par rapport aux doses standard , ce n’était pas le comparateur optimal Comme prévu, un taux plus élevé d’événements indésirables liés au médicament ont été détectés dans ce groupe En ce sens, les résultats qui ont montré un taux de réponse favorable plus élevé dans la En résumé, il n’est pas possible de tirer des conclusions définitives quant à l’efficacité et l’innocuité de l’ACT à partir de ces essais cliniques, car leurs résultats sont limités par un petit nombre de patients. tailles d’échantillon et conception inappropriée

Directives internationales des sociétés scientifiques

Étant donné que les lignes directrices publiées par les sociétés scientifiques sont couramment utilisées en pratique clinique, il est essentiel de déterminer comment les preuves scientifiques disponibles, basées sur des données précliniques et cliniques, influent sur les recommandations des différentes sociétés internationales concernant les ACT. que les sociétés scientifiques diffèrent dans leurs recommandations ainsi que dans la force donnée de la preuve fournie pour soutenir l’utilisation d’ACT dans le tableau de thérapie primaire et de récupération, en dépit du fait que ces lignes directrices ont été publiées au cours de la même période – avec le disponibilité des informations scientifiques similaires Ce fait souligne la subjectivité de ces lignes directrices en raison de la faiblesse des données qui les soutiennent Tableau Recommandations des Sociétés Scientifiques Internationales pour l’Indication de la Thérapie Antifongique pour le Traitement de l’Aspergillose Invasive Recommandations des Sociétés Scientifiques [Référence] Infectious Diseases Society of Amérique European Co Influence sur les infections dans la leucémie Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Thérapie primaire Monothérapie A-Ia AI AI Thérapie combinée B-II C-Ib / C-IIIc C-III Récupération Monothérapie A-IId B-IIIe A -II thérapie combinée B-IIf B-II B-III Recommandations des sociétés scientifiques [Référence] Infectious Diseases Society of America Conférence européenne sur les infections à leucémie Société espagnole des maladies infectieuses et microbiologiques Thérapie primaire Monothérapie A-Ia AI AI Traitement combiné B-II C-Ib / C-IIIc C-III Traitement de secours Monothérapie A-IId B-IIIe A-II Traitement combiné B-IIf B-II B-III a AI: Bonne preuve de ≥ contrôle correctement randomisé essais pour recommander son utilisationb CI, provisoire et pour la combinaison de voriconazole plus anidulafunginc C-III: pour d’autres combinaisonsd A-II: De bons résultats d’essais ≥ non randomisés ou d’études observationnelles pour recomposer B-III: Preuves modérées d’opinions, d’expériences cliniques, d’études descriptives ou de rapports de comités d’experts pour recommander son utilisationf B-II: Preuves modérées d’essais ≥ non randomisés ou d’études d’observation recommandant son utilisation

Essais cliniques non publiés

Illose Micafungine non-comparative Amphotéricine NCT Liposomique Retirée avant l’inclusion Essai de combinaison de thérapie antifongique Vori Mica vs Vori Placebo dans l’aspergillose invasive randomisée; double aveugle Aspergillose invasive Voriconazole Placebo Voriconazole Micafungine NCT Complété; résultats publiés Caillot et al un COMBISTRAT: AmBisome en association avec la Caspofungine pour le traitement de l’aspergillose invasive randomisée; ouvert étiquette Aspergillose invasive Ambisome Ambisome Caspofungin NCT Complété; résultats non publiés mais publiés sur ClinicalTrialsgov Anidulafungin Plus Voriconazole vs Voriconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive randomisée; à double insu Aspergillose Voriconazole Voriconazole Anidulafungine NCT Retirée avant l’inscription Etude d’évaluation de l’efficacité du voriconazole micafungine vs voriconazole seul pour l’aspergillose invasive randomisée; à double insu Aspergillose Voriconazole Voriconazole Micafungine NCT Complété; résultats non publiés A Sécurité & amp; Étude d’efficacité de l’anidulafungine intraveineuse avec AmBisome pour le traitement de l’aspergillose invasive IA non randomisée; open-space Aspergillose Anidulafungine non comparative Ambisome NCT Retirée avant l’enrôlement Voriconazole et association d’anidulafungine pour l’aspergillose invasive chez des patients pédiatriques randomisés; étiquette ouverte Aspergillose invasive Voriconazole Voriconazole Anidulafungine Identificateur Année État Étude État de conception Intervention Agents antifongiques Monothérapie Combinaison NCT Completed; résultats publiés Maertens et al un MK en combinaison avec des agents antifongiques standard pour le traitement de l’aspergillose invasive de sauvetage – non randomisée; open space Aspergillose non-compatible MK: caspofungine, amphotéricine B ou amphotéricine B liposomale et / ou Azoles NCT Fermé en raison d’un recrutement insuffisant; résultats non publiés Étude visant à tester la combinaison du voriconazole et de l’anidulafungine chez les patients qui ont ou qui sont susceptibles d’avoir une aspergillose invasive et qui ne peuvent pas prendre un traitement antifongique commun Polyene non randomisé; open-space Aspergillose Voriconazole Voriconazole Anidulafungine NCT Fermé en raison d’un recrutement insuffisant; résultats non publiés Essai de Micafungin FK en combinaison avec l’amphotéricine B liposomale AmBisome pour l’aspergillose non randomisée; open-space aspergillose micafungine non-comparatif amphotéricine liposomale NCT Retirée avant l’inclusion Essai de combinaison de thérapie antifongique Vori Mica vs placebo Vori dans l’aspergillose invasive randomisée; double aveugle Aspergillose invasive Voriconazole Placebo Voriconazole Micafungine NCT Complété; résultats publiés Caillot et al un COMBISTRAT: AmBisome en association avec la Caspofungine pour le traitement de l’aspergillose invasive randomisée; ouvert étiquette Aspergillose invasive Ambisome Ambisome Caspofungin NCT Complété; résultats non publiés mais publiés sur ClinicalTrialsgov Anidulafungin Plus Voriconazole vs Voriconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive randomisée; à double insu Aspergillose Voriconazole Voriconazole Anidulafungine NCT Retirée avant l’inscription Etude d’évaluation de l’efficacité du voriconazole micafungine vs voriconazole seul pour l’aspergillose invasive randomisée; à double insu Aspergillose Voriconazole Voriconazole Micafungine NCT Complété; résultats non publiés A Sécurité & amp; Étude d’efficacité de l’anidulafungine intraveineuse avec AmBisome pour le traitement de l’aspergillose invasive IA non randomisée; open-space Aspergillose Anidulafungine non comparative Ambisome NCT Retirée avant l’enrôlement Voriconazole et association d’anidulafungine pour l’aspergillose invasive chez des patients pédiatriques randomisés; Aspergillose invasive Voriconazole Voriconazole Anidulafungine a Les essais cliniques publiés sont énumérés dans le tableau Les résultats des essais cliniques évaluant ACT qui sont enregistrés sur le site Web de National Institutes of Health, wwwclinicaltrialgov, n’ont pas été publiés Cinq ont été retirés – avant l’inscription de Les résultats de l’essai clinique NCT, achevé en février, ne sont ni disponibles ni publiés L’autre étude, identifiée comme NCT, a un design optimal car elle est randomisée, en double aveugle, essai clinique comparant voriconazole et anidulafungine vs voriconazole en monothérapie pour le traitement primaire de l’IA Les résultats préliminaires, qui ont été rapportés au congrès européen de microbiologie clinique et des maladies infectieuses après l’enrôlement des premiers patients, ont montré une réduction significative du taux de mortalité brut lorsque les cas d’asperg possible L’étude a été complétée avec des patients traités. En attendant l’examen final par les pairs, les résultats dans l’ensemble de la population, qui sont affichés sur le site webtrialgov daté: Avril, ne semblent pas confirmer les résultats préliminaires, en supposant qu’aucune différence significative n’est c’est noté

ASPECTS ÉCONOMIQUES

Un aspect crucial à considérer concernant l’usage antifongique est son coût élevé. Ces dernières années, la consommation d’antifongiques a augmenté, souvent en raison d’une mauvaise utilisation . L’utilisation répandue d’ACT peut avoir contribué à ce fait, ainsi que l’incidence croissante des IA. médicaments antifongiques plus récents et plus chers Ainsi, les médicaments antifongiques représentent une part élevée des dépenses en médicaments dans les hôpitaux , en particulier dans le contexte hématologique où le coût varie de% à% des dépenses totales Ceci a incité le besoin d’optimisation A notre connaissance, seule l’étude a évalué la rentabilité de l’ACT par rapport à la monothérapie pour la thérapie de sauvetage de l’IA chez des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques , concluant que la monothérapie de sauvetage avec la caspofungine était la plus coûteuse. stratégie efficace stratégie dominante en termes d’années de vie gagnées Bien que la récupération ACT avec L-AMB plus caspofungin était la stratégie la plus efficace, le finan Ainsi, bien que seule cette étude ait analysé la pharmacoéconomie d’ACT et que ses résultats soient limités par le manque de données publiées, y compris une population théorique de bénéficiaires de TCSH dérivée d’études avec une période de semaines, notre conclusion est que les coûts accrus associés à ACT ne peuvent pas être compensés par son efficacité

CONCLUSION

De notre point de vue, l’utilisation d’ACT ne s’est pas révélée plus efficace que la monothérapie et n’est pas justifiée pour le traitement de l’IA Bien qu’il n’y ait aucune donnée suggérant une toxicité accrue lorsque des doses standard sont utilisées, l’augmentation des coûts peut être difficile. assumer par les systèmes de soins de santé dans le contexte économique actuel D’autres approches, y compris un diagnostic rapide qui permettrait l’instauration précoce d’un traitement et l’optimisation de la thérapie antifongique actuelle par surveillance thérapeutique, pourraient être plus efficaces pour améliorer le devenir des patients.

Remarques

Remerciements Nous remercions le Ministère de l’Economie et de la Compétitivité, Instituto de Salud Carlos III, cofinancé par le Fonds Européen de Développement Régional « Un chemin pour réaliser l’Europe » ERDF, Réseau espagnol de Recherche sur les Maladies Infectieuses REIPI RD / Les auteurs remercient Michael McConnell pour la révision du manuscrit Conflits d’intérêts potentiels IE a reçu des honoraires d’allocution de Merck, Astellas Pharma, Gilead et Pfizer; JM C a reçu des honoraires de Merck, Astellas Pharma et Pfizer; et M A G a reçu des honoraires de Galaad Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels d’intérêts Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués