Une étude comparative randomisée, ouverte et multicentrique sur l’efficacité et l’innocuité du pipéracilline-tazobactam et du céfépime pour le traitement empirique des épisodes neutropéniques fébriles chez les patients atteints de tumeurs malignes hématol

Une étude comparative randomisée, ouverte et multicentrique sur l’efficacité et l’innocuité du pipéracilline-tazobactam et du céfépime pour le traitement empirique des épisodes neutropéniques fébriles chez les patients atteints de tumeurs malignes hématol

Contexte Le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles atteints de cancer nécessite des régimes antibactériens actifs contre les agents pathogènes Gram positif et Gram négatif. Cette étude a été réalisée pour démontrer la non-infériorité de la monothérapie par pipéracilline-tazobactam, comparé à cefepimeMethods. essai clinique multicentrique en ouvert chez des patients à risque élevé de centres médicaux de soins tertiaires affiliés à une université aux États-Unis, au Canada et en Australie traités pour leucémie ou greffe de cellules souches hématopoïétiques et hospitalisés pour traitement empirique d’épisodes neutropéniques fébriles Le résultat primaire était le succès défini par la défervescence sans modification du traitement à la fin du traitement, à la fin du traitement, et le test de guérison dans l’analyse en intention de traiter modifiée. Les résultats secondaires incluaient: pipéracilline-tazobactam g chaque h ou céfépime. temps pour defervescenc e, efficacité microbiologique, utilisation supplémentaire d’antibiotiques glycopeptidiques, émergence de bactéries résistantes, et résultats d’innocuité Pour les sujets traités par pipéracilline-tazobactam et céfépime reçu, les taux de réussite étaient respectivement% et% P = au point -h,% et% P = à la fin du traitement, et% P = lors de la visite de test de guérison Les analyses ont démontré une non infériorité de la pipéracilline-tazobactam à tous les moments P ⩽ Le traitement par pipéracilline-tazobactam était indépendamment associé au succès du traitement en odds ratio multivarié ,; % Intervalle de confiance, -; Conclusions: Cette étude démontre la non-infériorité et l’innocuité de la pipéracilline-tazobactam en monothérapie, comparativement au céfépime, pour le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles à haut risque atteints de cancer.

Les directives de pratique clinique publiées par la Sociedad Española de Quimioterapia en Espagne , la Société américaine des maladies infectieuses , le Groupe de travail sur les maladies infectieuses de la Société allemande d’hématologie et d’oncologie et le National Comprehensive Cancer Network recommandent L’administration rapide d’un traitement antibactérien empirique à large spectre pour la prise en charge des patients neutropéniques fébriles à haut risque atteints de cancer Les recommandations pour un traitement combiné basé sur un β-lactame antipseudomonale à spectre étendu et un aminoglycoside restent importantes en Amérique et en Allemagne – mais pas dans les lignes directrices espagnoles Malgré cela, le poids de l’expérience des essais cliniques soutient l’adoption de la monothérapie comme traitement standard des patients neutropéniques fébriles atteints de cancer Il n’y a pas de consensus sur l’agent optimal pour la monothérapie Céphalosporines antipseudomonales à large spectre telles que la ceftazidime et la céfépime , les carbapénèmes Des combinaisons d’inhibiteurs de l’imipénem-cilastatine et du méropénem et de la β-lactam-β-lactamase comme le clavulanate de ticarcilline [,,] et la pipéracilline-tazobactam [,, -] ont été évaluées en monothérapie. Les directives espagnoles et allemandes soutiennent les choix de chaque classe d’antibiotiques, alors que les lignes directrices américaines n’ont pas recommandé les inhibiteurs de la β-lactam-β-lactamase comme le pipéracilline-tazobactam en monothérapie, citant une expérience limitée avec ces agents. Depuis, d’autres études ont montré que ces agents jouent un rôle important dans le traitement. [,,, -] Nous rapportons ici les résultats d’un vaste essai clinique multicentrique, multinational, ouvert, randomisé et contrôlé examine l’innocuité et l’efficacité de la monothérapie par pipéracilline-tazobactam, comparativement au céfépime, pour le traitement empirique de la fièvre chez les patients neutropéniques atteints de cancer

Patients et méthodes

En supposant que les agents de l’étude étaient tout aussi efficaces En supposant un taux évaluable d’au moins%, les patients devaient être recrutés pour obtenir des patients évaluables. Si les traitements étaient également efficaces, avec des taux de succès de% à la visite de test Définitions: Le résultat principal était le succès du traitement sans modification du régime, évalué à la fin du traitement, à la fin du traitement et lors de l’examen de test de la guérison parmi les patients de la population en intention de traiter modifiée recevant La réussite du traitement a été évaluée à l’issue de l’évaluation de l’état de cure définie comme étant au moins le jour suivant le traitement. La fièvre et les épisodes fébriles ont été définis et classés conformément aux lignes directrices actuelles Defervescence définie comme une réduction de la température corporelle à & lt; ° C lorsqu’elle est mesurée par voie orale, soutenue au moins h La réussite du traitement a été définie comme la résolution de tous les signes et symptômes d’infection sans modification du régime antibactérien empirique initial La réponse initiale au traitement mais avec un régime modifié a été définie comme une recrudescence de la fièvre dans h de la défervescence à cause d’un pathogène viral, fongique ou parasitaire en dehors du spectre d’activité antibactérien. Les échecs du traitement ont été définis comme la mort par infection ou l’administration de tout agent antibactérien supplémentaire contre la fièvre persistante, l’absence d’amélioration, une infection progressive ou une nouvelle infection bactérienne. Le statut indéterminé est défini comme perte de suivi; un cas où il a été déterminé que l’étiologie de l’épisode fébrile initial était due à un pathogène viral, fongique, parasitaire ou mycobactérien; ou un cas où le patient a reçu une thérapie antibactérienne concomitante pour des raisons autres que l’échec du traitement. Analyse statistique L’objectif principal était de démontrer que le pipéracilline-tazobactam était non inférieur au céfépime dans l’analyse en intention de traiter modifiée. calculé pour la différence de succès du traitement pour évaluer la non-infériorité entre les groupes de traitement La non-infériorité a été conclue si la borne inférieure du CI de la différence de succès était ⩾- Les analyses de résultats secondaires incluaient le succès microbiologique; le succès du traitement par l’utilisation anticipée de la prophylaxie antibactérienne, par la classification de l’infection, ou par le profil de récupération des neutrophiles; temps en jours à la défervescence; émergence d’entérocoques résistants à la vancomycine ou de bactéries gram-négatives produisant des β-lactamases à spectre étendu dans des cultures de surveillance rectale; et l’émergence de la diarrhée associée à Clostridium difficile Les taux de succès avec les IC% ont été comparés entre les groupes de traitement en utilisant la statistique Cochrane-Mantel-Haenszel stratifiée entre les centres d’étude Les analyses de temps à événement ont été réalisées en utilisant les estimations de Kaplan-Meier. En analyse univariée, les variables associées au succès du traitement, y compris les covariables démographiques, telles que l’âge et le pays de résidence P ⩽, ont été introduites dans une analyse par étapes. Le modèle final a été développé avec les variables P ⩽ retenues du premier modèle. De même, les variables associées à la défervescence et à la neutropénie prolongée ont été introduites dans des modèles de régression multivariée de Cox dans les modèles de régression multivariée. afin d’identifier le predicto rs Ces variables incluaient l’âge ⩾ ans vs & lt; années, le sexe, les diagnostics sous-jacents leucémie aiguë, lymphome ou autre, traitement HSCT vs chimiothérapie, les caractéristiques de la HSCT autologue vs allogénique; source de cellules souches [sang périphérique vs moelle osseuse], utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques avant ou en même temps que l’initiation de la thérapie antibactérienne empirique, profil de récupération des neutrophiles de la ligne de base à la fin du traitement ANC & lt; × cellules / L à la ligne de base à & gt; × cellules / L à la fin du traitement; ANC & lt; × cellules / L à la ligne de base restant jusqu’à la fin du traitement; ANC & gt; × cellules / L au départ à & lt; × cellules / L à la fin du traitement; ANC & gt; × cellules / L à la fin du traitement, classification de l’infection fièvre inexpliquée, infection documentée cliniquement et infection microbiologiquement documentée avec et sans bactériémie, pathogènes chez les patients bactériémiques organismes gram-positifs vs organismes gram-négatifs, pays de résidence, et la randomisation au bras pipéracilline-tazobactam ou céfépime a été évaluée en analysant les événements indésirables, les signes vitaux, les résultats de laboratoire clinique et l’examen physique. Les événements indésirables liés au traitement ont été classés par système corporel et par attribution. comparé en utilisant le test exact de Fisher

Résultats

Les sujets ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de pipéracilline-tazobactam, et les sujets ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de céfépime sur une moyenne ± ET de ± jours médiane, jours; intervalle, – jours La durée du traitement était plus longue chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam [± SD], [±] jours; médiane, jours; intervalle, – jours que ce n’était pour les receveurs de céfépime signifient [± ÉT], [±] jours; médiane, jours; gamme, – jours; P & lt; Quatre-vingt-quinze pour cent des patients sont entrés dans l’essai avec une neutropénie sévère

Schéma de randomisation avec la disposition des populations de patients modifiées en intention de traiter et évaluables cliniquement Plus de patients sous cefepime ont cessé de prendre l’agent à l’étude que de patients avec pipéracilline-tazobactam par rapport aux patients; χ =; P =; la plupart du temps c’était à cause des événements indésirables patients vs patients; χ =; P = TOC, test-of-cureFigure Voir grandDownload slideRandomization avec la disposition des populations de patients modifiées en intention de traiter et cliniquement évaluables Plus de patients sous cefepime ont cessé de prendre l’agent à l’étude que de patients avec pipéracilline-tazobactam vs patients; χ =; P =; la plupart du temps c’était à cause des événements indésirables patients vs patients; χ =; P = TOC, test de guérison

Table View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques de la population en intention de traiter modifiéeTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques de la population en intention de traiter modifiéeLes taux de réussite du traitement étaient plus élevés chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam que chez les bénéficiaires de céfépime% vs%; OU, ; % CI, -; χ =; P =, et les taux d’échec du traitement étaient plus faibles chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam que chez les receveurs de céfépime% vs%; OU, ; % CI, -; χ =; P = tableau Le taux de réponse pour les infections documentées cliniquement était marginalement plus élevé dans le groupe pipéracilline-tazobactam% que dans le groupe céfépime%; χ =; P = À chacun des points de temps d’évaluation de la réponse de h, à la fin du traitement et à la visite de test de guérison, pipéracilline-tazobactam était non inférieur au tableau de céfépime Supériorité de pipéracilline-tazobactam à l’évaluation -h

Table View largeTélécharger slideRéponse au traitement, par randomisation et par classification des épisodes neutropéniques fébriles au moment du test de guérison pour la population en intention de traiter modifiéeTable View largeDownload slideRéponse au traitement, par randomisation et par classification des épisodes neutropéniques fébriles à le point de test-of-cure de la population modifiée en intention de traiter

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse pour les patients classés comme ayant eu un succès thérapeutique sans modification dans la population en intention de traiter modifiée aux moments spécifiés de l’évaluationTable Voir grandTélécharger la diapositive Taux de réponse pour les patients classés comme ayant eu un succès thérapeutique sans modification de l’intention de traiter modifiée population aux moments spécifiés de la table d’évaluation montre les résultats des analyses de régression logistique des covariables prédictives de la réussite du traitement Allocation à la réussite du traitement prédit pipéracilline-tazobactam OU; % CI, -; P =; cependant, le fait d’avoir un cathéter veineux central à demeure, l’échec de la récupération des neutrophiles, une infection documentée et une HSCT allogénique étaient associés à de moins bons résultats. Le succès du traitement était presque moitié moindre chez les sujets pour lesquels les facteurs de croissance hématopoïétiques étaient initiés avec l’antibactérien empirique. thérapie

Tableau Vue largeTélécharger la diapositiveLogistique analyse de régression des variables associées à la réussite du traitement sans modification du régimeTable View largeDownload analyse de régressionLogistic des variables associées à la réussite du traitement sans modification du régimeDestall, défervescence s’est produite à une médiane et jours pour les groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime, respectivement ; figure A Parmi les patients classés comme ayant eu un succès thérapeutique, une défervescence de jour a été observée dans chaque groupe d’étude P =; figure B, en fonction du nombre de jours et de jours chez les sujets des groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime, classés en échec du traitement P =; figure C

Figure Vue largeDownload slideA, Temps de défervescence pour tous les patients dans l’analyse en intention de traiter modifiée Les temps médians étaient des jours et des jours pour les groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime, respectivement P = B, Temps de défervescence pour l’intention de traiter modifiée P = C, temps de défervescence pour les patients en intention de traiter modifiés classés comme échecs du traitement Les temps médians étaient les jours et les jours pour les groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime. Les temps médians étaient les jours et les jours pour les groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime, respectivement P = B, Temps de défervescence pour l’intention modifiée -traiter les patients classés comme ayant eu un succès thérapeutique sans modification Les temps médians étaient des jours dans les deux groupes P = Les temps médians étaient les jours et les jours pour les groupes pipéracilline-tazobactam et céfépime, respectivement. Les modèles de risques proportionnels P = Cox ont été utilisés pour examiner les facteurs associés au temps nécessaire à la mise en défervescence. defervescence La répartition du traitement a été incluse en tant que modification forcée du traitement antibiotique glycopeptidique variable avec le taux de risque de vancomycine ou de teicoplanine [HR],; % CI, -; P = et étudier l’inscription aux États-Unis HR; % CI, -; P & lt; étaient moins susceptibles d’être associés à une défervescence plus précoce, et un diagnostic de lymphome HR; % CI -; P = et la réception de piperacillin-tazobactam HR,; % CI, -; Les glycopeptides ont été ajoutés à une médiane globale de quelques jours, – jours pour les receveurs de pipéracilline-tazobactam et les jours de variation, – jours pour les receveurs de céfépime, les médecins canadiens avaient tendance à prescrire des glycopeptides plus tard pour les patients; médiane, jours; % IC, – jours que les médecins aux États-Unis pour les patients; médiane, jours; % CI, – jours; ou Australie pour les patients; médiane, jours; % CI, – jours P = par le test du log rankLes infections aiguës documentées étaient rares et étaient réparties de façon égale entre les groupes d’étude pipéracilline-tazobactam, infections; groupe de céfépime, infections Moins de receveurs de pipéracilline-tazobactam ont nécessité un traitement antifongique plus systémique pendant le traitement que les receveurs de receveurs de céfépime [%] vs [%] receveurs; χ =; P = Seules les infections – dans chaque groupe – étaient considérées comme des infections fongiques de type percutané Un cas de candidose de pipéracilline-tazobactam développé Les patients restants avaient une candidose oropharyngéeLes agents de l’étude étaient bien tolérés Les événements indésirables avec des fréquences de ⩾% sont listés dans le tableau éruption cutanée% de pipéracilline receveurs de -tazobactam contre% de receveurs de céfépime; P = et neutropénie sévère prolongée [±] jours vs [±] jours; La P = était plus fréquente chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam. La figure montre que plus de patients sous cefepime ont cessé de prendre l’agent de l’étude par rapport aux receveurs; χ =; P =; la plupart du temps c’était à cause des événements indésirables par rapport aux receveurs; χ =; P = leucémie aiguë HR,; % CI, -; P & lt; , administration de glycopeptide HR,; % CI, -; P =, et l’utilisation d’antibiotiques fluoroquinolones HR,; % CI, -; P =, mais pas la randomisation pour recevoir la pipéracilline-tazobactam HR; % CI, -; P =, étaient indépendamment associés à un délai prolongé pour la récupération des neutrophiles dans un modèle à risques proportionnels de Cox On n’a pas observé d’entérocoques résistants à la vancomycine ni de bacilles à Gram négatif produisant des β-lactamases à spectre étendu durant cet essai. La diarrhée associée à Clostridium difficile a été observée plus souvent chez les receveurs de céfépime que chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam% vs%; OU, ; % CI, -; χ =; P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive Effets indésirables fréquents observésTable Voir grandDownload slideOpérations indésirables communes observéesIl y a eu des décès% au cours du traitement dans le groupe pipéracilline-tazobactam et% dans le groupe céfépime OU; % CI, -; χ =; P = Les causes de décès chez les receveurs de pipéracilline-tazobactam comprenaient la pneumonie et l’insuffisance respiratoire, la défaillance du système multiorganique, le syndrome septique, l’hémorragie intracrânienne et l’insuffisance cardiaque. Les causes de décès dans le groupe céfépime incluaient la pneumonie et l’insuffisance respiratoire. choc, syndrome de septicémie dans l’infarctus du myocarde, hémorragie pulmonaire et insuffisance cardiaque

Discussion

ria était la cause prédominante d’infections documentées microbiologiquement, causant les deux tiers des infections sanguines. Piperacillin-tazobactam et le céfépime ont tous deux un spectre d’activité qui est bien adapté pour la gestion des patients à risque d’infections gram-positives. Malgré cela, nous avons noté l’administration de glycopeptides de deuxième intention pour la fièvre persistante était un phénomène courant avec un effet régional sur ordonnance. Les chercheurs canadiens avaient tendance à prescrire des glycopeptides plus tard que leurs homologues américains ou australiens, suggérant une tolérance différentielle à la fièvre persistante. des patients ayant subi un échec thérapeutique ont reçu des glycopeptides en tant que traitement empirique de deuxième ligne après une médiane de seulement quelques jours de traitement initial, tandis qu’une défervescence chez les répondeurs a été observée après une médiane de plusieurs jours de traitement initial. été inutile chez de nombreux patients, En outre, nous avons noté une relation entre la neutropénie prolongée et l’administration de glycopeptide non signalée jusqu’ici, sauf dans les rapports anecdotiques [, -] Ces observations et d’autres [,,] suggèrent que dans le but de réduire les événements indésirables liés aux glycopeptides et l’émergence d’agents pathogènes résistants, l’observation continue des receveurs empiriques de monothérapie pipéracilline-tazobactam sans modification du régime chez les patients hémodynamiquement stables avec fièvre persistante mais inexpliquée pour & gt; Nous avons noté un délai médian différé pour la réponse des jours dans le groupe pipéracilline-tazobactam et jours dans le groupe céfépime chez les patients classés comme échec du traitement P = La distribution des modifications antibiotiques de deuxième intention, les infections révolutionnaires, ou la thérapie antifongique empirique par allocation ne tenait pas compte de cette différence On ne peut pas discerner si cela représente une fonction d’un effet de traitement primaire différé non détecté jusqu’à présent à partir des présentes données; cependant, cette observation, à notre connaissance, semble être unique et devrait être explorée plus loin dans les futures études. Les schémas d’étude ont été bien tolérés dans les deux bras de l’essai. Les éruptions cutanées et la diarrhée ont été rapportées relativement fréquemment,% et% et peut avoir été une fonction de la proportion élevée de patients% ayant subi une TCSH Conformément aux études antérieures , nous avons noté un risque réduit de diarrhée associée au C difficile parmi les receveurs de pipéracilline-tazobactam. % CI, -, une observation avec d’importantes implications économiques Bien que la myélosuppression liée à la pipéracilline ait été rapportée auparavant , la neutropénie prolongée observée chez les patients recevant la pipéracilline-tazobactam dans notre étude était associée à d’autres facteurs Autres agents potentiellement myélosuppresseurs, tels que les glycopeptides La mortalité toutes causes chez les receveurs de céfépime était significativement plus élevée dans notre étude% dans le groupe pipéracilline-tazobactam vs% dans le groupe céfépime, une constatation conforme à une revue systématique récente Cette étude a plusieurs limites. Premièrement, le plan de l’étude aurait été amélioré par double aveugle. Les différents calendriers d’administration du médicament ont cependant rendu cette opération difficile. Deuxièmement, comme les études précédentes , modification précoce du schéma antibactérien empirique primaire avec un glycopeptide était à la discrétion de l’investigateur et peut avoir altéré notre capacité à gnize un effet de traitement Troisièmement, nos taux de succès de traitement étaient faibles mais cohérents avec les rapports précédents, qui reflète les populations à risque plus élevé avec des définitions rigoureuses similaires de réussite et d’échec du traitement [,,] Quatrièmement, une différence de succès du traitement entre le traitement Le bras pipéracilline-tazobactam ayant obtenu des taux de réponse aussi bons ou, dans certains cas, meilleurs que ceux du céfépime, cette exigence a priori n’a eu aucun impact sur l’analyse. Enfin, les avantages pour le pipéracilline-tazobactam sur le céfépime ont été observés seulement après avoir contrôlé les autres variables dans les analyses multivariées, ce qui suggère que les critères d’entrée permettaient l’inscription d’une population d’étude trop hétérogène pour détecter l’effet du traitement dans l’analyse primaire. objectif principal de la non-inférioritéCet essai, pris en même temps que d’autres grands essais cliniques, établit solidement l’innocuité et l’efficacité de la monothérapie pipéracilline-tazobactam pour le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles cancéreux D’après nos observations et en tenant compte des lignes directrices espagnoles et allemandes, il semble approprié de réviser les recommandations nord-américaines [ ,] d’inclure le pipéracilline-tazobactam comme option monothérapeutique acceptable dans la population neutropénique fébrile à plus haut risque

Remerciements

Les auteurs remercient Jennifer Kehs, pour son aide dans la préparation des données pour le manuscrit, et les chercheurs suivants ont participé à cette étude: T Campbell Gosford, Nouvelle-Galles du Sud, Australie; K Clezy Randwick, Nouvelle-Galles du Sud, Australie; J Harkness Darlinghurst, Nouvelle-Galles du Sud, Australie; S Durrant Herston, Queensland, Australie; D Grimard Chicoutimi, Québec; A McCarthy Ottawa, Ontario; E Anaissie Little Rock, AR; I Baird et T Chidiac Columbus, OH; R Betts Rochester, NY; L Campbell Shreveport, LA; T Cartwright Ocala, Floride; C Cicogna Hackensack, NJ; W Friedenberg Sayre, PA; R Gucalp Bronx, NY; W Harrer Thomasville, GA; R Herzig Louisville, KY; R Hohl Iowa City, IA; R Jones West Reading, PA; S Khan Gainesville, Floride; Z Kramer Rochester, NY; M Lill Los Angeles, CA; J Lynch Tulsa, OK; M Mogyoros Denver, CO; I Raad Houston, TX; M Schuster New York, NY; et D Vesole Milwaukee, conflits d’intérêts WIPotential EJB est un consultant pour Astellas Pharma, Pfizer, Amgen et Wyeth-Ayerst et a reçu un soutien de recherche de Wyeth-Ayerst CR est consultant pour Wyeth-Ayerst, Merck Frosst Canada, Astellas Pharma, Bayer et Pfizer; est sur les bureaux des conférenciers de Wyeth-Ayerst, de Merck Frosst Canada, de Pfizer et de Bayer; et a reçu le soutien de recherche d’Astellas Pharma, Johnson & amp; Johnson Pharmaceuticals, Pfizer, Merck Frosst Canada et Wyeth-Ayerst GAN est consultant pour Wyeth-Ayerst et a reçu un soutien de recherche de cette société. Elle est consultante pour Pfizer Canada, Astellas Canada et Merck Frosst Canada; Wyeth-Ayerst BHS est un consultant pour Merck, Pfizer et Schering-Plough Corporation. Elle a reçu le soutien de recherche d’Astellas Canada, de Merck Frosst Canada, de Pfizer Canada, de Schering Canada et de Wyeth-Ayerst. et a reçu un soutien de recherche d’Enzon Pharmaceuticals, Astellas Pharma, et Wyeth-Ayerst JFS a reçu un soutien de recherche de Wyeth-Ayerst JS a reçu un soutien de recherche de Wyeth-Ayerst; et SS est consultant pour Pfizer et Astellas Pharma et a reçu un soutien à la recherche de Wyeth-Ayerst