Vaccin conjugué contre le pneumocoque chez les adultes: un nouveau paradigme

Vaccin conjugué contre le pneumocoque chez les adultes: un nouveau paradigme

Un vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent a été étudié chez des adultes âgés de 50 ans et plus afin de comparer la réponse immunitaire à celle induite par le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent, qui a été la norme de soins au cours des 30 dernières années. Peu importe s’ils sont naïfs ou vaccinés avec le vaccin polysaccharidique, ils ont une réponse anticorps globale supérieure lorsqu’ils sont vaccinés avec le vaccin conjugué par rapport au vaccin antipneumococcique polysaccharidique. Plus important encore, la nature de la réponse est révélatrice d’une dépendance aux lymphocytes T réponse qui suscite la mémoire immunologique et, par conséquent, amorce le système immunitaire pour une exposition naturelle ou une vaccination de rappel subséquente avec un vaccin conjugué ou polysaccharidique Le vaccin conjugué, qui a réussi à réduire la maladie pneumococcique chez les enfants, fournit maintenant une nouvelle approche pour prévenir le pneumocoque. la maladie, y compris la pneumonie acquise dans la communauté, ults

Voir l’article sur les vaccins invoqué par Grabenstein, aux pages 255 et 28, et le commentaire éditorial de Musher, aux pages 265 et 277.

INTRODUCTION

Les vaccins conjugués polysaccharidiques capsulaires destinés aux bactéries invasives ont eu un impact significatif sur le fardeau de la maladie chez les enfants depuis leur introduction il y a plus de 2 décennies [1]. Le succès de ces vaccins reflète leur capacité à induire une réponse anticorps dirigés contre la capsule bactérienne. est dépendant des cellules T, résultant non seulement en une réponse initiale robuste mais aussi dans l’établissement de la mémoire immunologique [2] Cette mémoire est un mécanisme important pour la protection lors de l’exposition au pathogène et pour renouveler l’immunité avec des immunisations subséquentes [1] dix dernières années, un vaccin antipneumococcique conjugué 7-valvulaire PCV7; Les sérotypes pneumococciques 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F ont été introduits dans les programmes mondiaux de vaccination infantile, entraînant une réduction significative des maladies pneumococciques invasives IPD et des maladies des muqueuses, y compris la pneumonie communautaire et l’otite moyenne [3] Cependant, chez les adultes âgés de 50 ans et plus, le fardeau de la maladie pneumococcique reste élevé. Selon des estimations récentes, aux États-Unis, la charge annuelle atteint 30 000 cas de PI, 500 000 cas de PAC et 25 000 cas. décès [4] Des vaccins polysaccharidiques multivalents sans pneumocoque sont disponibles depuis plus de 20 ans [5] Aux États-Unis, un vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent PPSV23 a été recommandé pour tous les adultes âgés de 65 ans et plus et au cours de la dernière décennie. le taux de vaccination a été autour de 60% [6, 7] Néanmoins, il y a eu peu d’impact sur la maladie causée par les sérotypes qui sont uniques à ce vaccin [8] Ce manque d’impact est probablement dû aux cellules T indépendantes nature de la réponse immunitaire aux polysaccharides libres qui aboutit à des réponses de lymphocytes B de courte durée De plus, les cellules B mémoire ne sont pas produites en réponse à la plupart des vaccins polysaccharidiques libres et, en fait, peuvent être épuisées après la vaccination aboutissant à une hyporéactivité scarlatine. En outre, l’efficacité de PPSV23 contre la PAC a été difficile à documenter [5, 9] et une récente analyse Cochrane a conclu que «la méta-analyse ne fournit pas de preuves convaincantes pour soutenir l’utilisation systématique du vaccin antipneumococcique polysaccharidique pour prévenir la pneumonie ou la mortalité toutes causes confondues « [10]

JUSTIFICATION D’UN VACCIN POLYSACCHARIDE CONJUGUÉ PNEUMOCOQUE POUR ADULTES

Un vaccin antipneumococcique conjugué 13-valvulaire PCV13 a été développé et a récemment été homologué pour utilisation chez les enfants [11] PCV13 contient des conjugués pour les sérotypes pneumococciques 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, et 23F Depuis son introduction, l’efficacité combinée contre les 6 sérotypes supplémentaires 1, 3, 5, 6A, 7F et 19A de ce vaccin a été démontrée pour une maladie invasive [12, 13] et pour le transport chez les enfants souffrant d’otite moyenne, y compris des preuves de la protection croisée contre le sérotype 6C [14] Un certain nombre d’études d’immunogénicité ont été réalisées avec des PCV chez les adultes et ont généralement conclu que le PCV7 induit une réponse supérieure chez les adultes par rapport au PPSV23. Ces études ont été récemment résumées [9] Malawi, un essai contrôlé randomisé avec PCV7 administré à des adultes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH après hospitalisation pour IPD a démontré une réduction de 74% des IPD [15], alors qu’un essai antérieur avec PPSV23 dans une population séropositive dans L’Ouganda n’a pas démontré de protection [16] En raison du succès des vaccins polysaccharidiques pneumococciques conjugués chez les enfants et des données encourageantes mais limitées des études cliniques sur le PCV7 chez les adultes, nous avons cherché à tester la capacité du PCV13 à induire une réponse chez les enfants. Le programme clinique a été conçu pour montrer que le PCV13 pouvait induire une réponse dépendante des lymphocytes T qui pourrait ensuite être rappelée ou stimulée par une exposition naturelle ou une vaccination subséquente, ou les deux phases pivots. 3 essais cliniques ont été réalisés dans 2 populations d’adultes âgés de 50 ans et plus: ceux qui étaient naïfs à l’étude précédente de vaccination 004 [17, 18] et ceux qui avaient déjà été vaccinés avec PPSV23 mais pas au cours des 5 dernières années. ] Les résultats de ces essais ont été récemment présentés et les détails seront soumis pour publication dans un avenir proche. Les résultats sont brièvement résumés ici gn et les objectifs des deux essais pivots dans ces populations sont présentés dans les figures 1 et 2 Dans les deux essais, les adultes ont été randomisés pour recevoir PCV13 ou PPSV23, et la réponse après une seule dose a été évaluée. un des vaccins soit 1 an plus tard Étude 3005 ou 3-4 ans plus tard Étude 004 Les réponses immunitaires antipneumococciques ont été mesurées en utilisant un test OPA d’activité opsonophagocytaire fonctionnelle, et ces réponses étaient généralement concordantes avec les réponses immunoglobulines G Comme OPA est connu pour être le mécanisme de protection contre la maladie pneumococcique [5], c’est le test le plus approprié pour comparer les réponses d’anticorps provoquées par les vaccins et pour comparer les réponses à divers schémas posologiques Pour comparer les groupes, un rapport géométrique moyen a été déterminé; si l’intervalle de confiance inférieur à 95% du rapport était supérieur à 05 pour les sérotypes communs, la réponse était considérée comme similaire ou non inférieure. Si l’intervalle de confiance inférieur à 95% était supérieur à 10, la réponse était statistiquement significativement plus élevée. ou supérieur

Figure 1View largeDownload slideConception d’un essai multicentrique de phase 3, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif, multicentrique Étude 004 réalisée aux États-Unis sur des sujets naïfs du vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent PPSV23 Les sujets âgés de 60 à 64 ans ont été randomisés pour recevoir soit le vaccin conjugué antipneumococcique 13-valent PCV13 ou PPSV23 en première dose; Les sujets âgés de 50-59 ans ont reçu le PCV13 uniquement en première dose Tous les groupes ont reçu une deuxième vaccination avec PCV13 ou PPSV23, 3-4 ans après la première dose. L’activité opsonophagocytaire a été mesurée au moment de la première dose, 1 et 12 mois après la première dose, au moment de la deuxième dose, et 1 mois après la deuxième dose. Abréviations: PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentFigure 1View largeDownload slideConception d’un essai multicentrique de phase 3, randomisé, à double insu, contrôlé par un agent actif Etude 004 réalisée aux Etats-Unis chez des sujets naïfs du vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent PPSV23 Sujets âgés de 60 ans -64 ans ont été randomisés pour recevoir le vaccin antipneumococcique conjugué 13-valvulaire PCV13 ou PPSV23 comme première dose; Les sujets âgés de 50-59 ans ont reçu le PCV13 uniquement en première dose Tous les groupes ont reçu une deuxième vaccination avec PCV13 ou PPSV23, 3-4 ans après la première dose. L’activité opsonophagocytaire a été mesurée au moment de la première dose, 1 et 12 mois après la première dose, au moment de la deuxième dose, et 1 mois après la deuxième dose. Abréviations: PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

Figure 2View largeDownload slideConception d’un essai multicentrique de phase 3, randomisé, modifié, en double aveugle et contrôlé activement Étude 3005 réalisée aux Etats-Unis et en Suède chez des sujets sains âgés d’au moins 70 ans ayant reçu une vaccination antérieure avec un vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent PPSV23 au moins 5 ans avant l’inscription à l’étude Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit le vaccin antipneumococcique conjugué 13-valvulaire PCV13 ou PPSV23 en première dose, les deux groupes recevant une dose de PCV13 1 an après la première dose L’activité opsonophagocytaire a été mesurée au moment de la chaque dose et 1 mois après chaque dose Abréviations: PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valentFigure 2View largeDownload slideConception d’un essai multicentrique de phase 3, randomisé, en double aveugle, actif contrôlé Étude 3005 réalisée aux Etats-Unis et en Suède chez des sujets sains âgés d’au moins 70 ans ayant reçu une vaccination antérieure avec le vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent PPSV23 au moins 5 ans avant l’inscription à l’étude Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit le vaccin antipneumococcique 13-valent PCV13 ou PPSV23 en première dose, avec les deux groupes recevant une dose de PCV13 1 an après la première dose Opsonophagocytose l’activité a été mesurée au moment de chaque dose et 1 mois après chaque dose. Abréviations: PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

RÉPONSE AU PCV13 CHEZ LES ADULTES NAÏVES

L’étude 004 [17, 18] a été réalisée chez deux cohortes d’âge n’ayant jamais reçu de vaccin antipneumococcique: 50-59 ans et 60-64 ans. Figure 1 Au moment de l’enrôlement et de la randomisation, les sujets avaient des valeurs OPA très faibles la limite inférieure de détection dans le test dans les deux groupes d’âge À 1 mois après la première dose chez les 60-64 ans âge moyen, 62 ans, la réponse à une seule dose de PCV13 était au moins aussi bonne que la réponse à PPSV23 Pour tous les sérotypes non inférieurs et statistiquement significativement plus élevés pour 9 des 13 sérotypes La réponse globale supérieure à une dose unique de PCV13 a été observée de façon constante tout au long du programme clinique La réponse à une dose de PCV13 chez les 50-59 ans 54 ans était supérieur à la réponse dans la cohorte de 60-64 ans pour 9 des 13 sérotypes, ce qui indique l’importance de l’âge comme facteur de réponse immunitaire. Le fait que 2-4 μg de vaccin conjugué induise une meilleure réponse que 25 μg o Le polysaccharide libre reflète également la voie de réponse immunitaire différente utilisée par les antigènes T-dépendants dans le sous-groupe PCV13A des sujets de l’étude retournés pour une seconde immunisation avec PCV13 ou PPSV23 3-4 ans en moyenne, 37 ans après la dose initiale de soit PCV13 ou PPSV23 Avant la deuxième immunisation, les taux d’anticorps avaient diminué dans tous les groupes Cependant, une seconde dose de PCV13 a entraîné une réponse immunitaire renouvelée, reflétant la réponse observée après la première administration de PCV13 pour tous les sérotypes et, surtout, statistiquement significativement plus élevé pour 6 des 13 sérotypes Un résultat similaire a été obtenu lorsque PCV13 a été suivi 3-4 ans plus tard par une dose de PPSV23 Dans ce cas, la réponse était statistiquement plus élevée pour 7 des 13 sérotypes. Ces données démontrent que PCV13 a amorcé le le système immunitaire pour une réponse de rappel à la vaccination subséquente avec l’un ou l’autre des vaccins. Ce résultat était en contraste frappant avec la réponse observée lorsque les sujets en recevaient deux. Dans ce cas, la deuxième dose de PPSV23 a provoqué une réponse statistiquement significativement plus faible pour 8 des 12 sérotypes communs aux deux vaccins comparativement à la réponse après la première dose de PPSV23. les doses de PCV13 étaient significativement plus élevées pour les 12 sérotypes communs aux deux vaccins que pour les sujets recevant 2 doses de PPSV23. L’état immunitaire émoussé illustré par la réponse plus faible à l’immunisation subséquente, observée dans l’étude 004 pour PPSV23, confirme les résultats antérieurs des autres vaccins. investigateurs [20] Des études de vaccins polysaccharidiques méningococciques de groupe A et C et des doses répétées de PPSV23 chez l’adulte et l’enfant ont montré qu’un état de tolérance immunitaire ou d’hyporéactivité pouvait se développer lors d’expositions répétées aux antigènes vaccinaux polysaccharidiques [21] pendant de nombreuses années, mais récemment, Brynjolfsson et ses collègues [22] ont démontré chez un animal étude avec le polysaccharide méningococcique C que l’hyporéactivité est causée par l’apoptose des lymphocytes B mémoire La Figure 3 montre le profil de la réponse immunitaire au sérotype 1, qui illustre les séquences de la majorité des sérotypes. Le vaccin conjugué induit une réponse immunitaire supérieure à le vaccin polysaccharidique libre après la première dose mais, plus important encore, a amorcé le système immunitaire pour une deuxième dose de l’un ou l’autre vaccin En revanche, le vaccin PPSV23 inhibe la réponse à une seconde dose du même vaccin, et cela a été observé pour les sérotypes

Figure 3View largeDownload réponses immunitaires fonctionnelles pour le titre moyen géométrique du sérotype 1 pneumococcique dans l’essai de noninfériorité pivot Étude 004 mesuré avant et après la vaccination en utilisant un test fonctionnel d’activité opsonophagocytaire Les anticorps ont été déterminés avant la première vaccination pré-dose 1, 1 mois après la vaccination 1 mois après, et 12 mois après la première vaccination 12 mois après et avant la deuxième vaccination 3-4 ans plus tard, pré-dose 2 et 1 mois après la deuxième vaccination post-dose 2 Abréviations: GMT, titre moyen géométrique; OPA, activité opsonophagocytaire; PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valentFigure 3View largeDownload slideRéactions immunitaires fonctionnelles pour le titre moyen géométrique pneumococcique sérotype 1 dans l’essai pivot de non-infériorité Étude 004 mesuré avant et après vaccination en utilisant un test fonctionnel d’activité opsonophagocytaire Les anticorps ont été déterminés avant la première vaccination pré-dose 1, 1 mois après la vaccination 1 mois après, et 12 mois après la première vaccination 12 mois après; et avant la deuxième vaccination 3-4 ans plus tard, pré-dose 2 et 1 mois après la deuxième vaccination post-dose 2 Abréviations: GMT, titre moyen géométrique; OPA, activité opsonophagocytaire; PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

RÉPONSE AU PCV13 CHEZ DES ADULTES QUI AVAIENT REÇU PRÉCÉDEMMENT PPSV23

Il était important de montrer que PCV13 pourrait également amorcer le système immunitaire chez les individus préalablement immunisés avec PPSV23. Étude 3005 [19] PPSV23 inclus individus exposés âge moyen, 77 ans pour recevoir soit PCV13 ou PPSV23 à nouveau Figure 2 Le modèle de la réponse immunitaire était essentiellement la même que celle observée dans l’étude 004 sur les adultes naïfs du PPSV23, bien que l’ampleur de la réponse ait été légèrement plus faible chez ces personnes âgées. La réponse au PCV13 était au moins aussi bonne que la réponse au PPSV23 et statistiquement plus élevée chez 11 des 13 sérotypes Les sujets ont été réimmunisés 1 an plus tard avec le PCV13, indépendamment du fait qu’ils aient reçu le PCV13 ou le PPSV23 l’année précédente. Les sujets ayant déjà reçu une dose de PCV13 avaient une réponse au moins non inférieure à la première dose. reçu PPSV23 un an auparavant avait une réponse significativement réduite à PCV13 Bien que l’étude 004 chez les adultes naïfs de vaccin a montré que PPSV23 émoussé le re En réponse à une deuxième dose du même vaccin, l’étude 3005 a montré que le PPSV23 réduisait également la réponse à une dose du vaccin conjugué. La Figure 4 montre le profil de réponse au sérotype 1 en tant qu’exemple.

Figure 4View largeDownload slideRéactions immunitaires fonctionnelles pour le titre moyen géométrique du sérotype 1 pneumococcique dans l’essai pivot de non-infériorité Étude 3005 avant et après vaccination en utilisant un test fonctionnel d’activité opsonophagocytaire Les anticorps ont été déterminés avant la première vaccination pré-dose 1, 1 mois après la vaccination post-dose 1 , avant la deuxième vaccination pré-dose 2 et 1 mois après la deuxième vaccination post-dose 2 Abréviations: GMT, titre moyen géométrique; OPA, activité opsonophagocytaire; PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valentFigure 4View largeDownload slideRéactions immunitaires fonctionnelles pour le titre moyen géométrique pneumococcique sérotype 1 dans l’essai pivot de non-infériorité Étude 3005 mesuré avant et après vaccination en utilisant un test fonctionnel d’activité opsonophagocytaire Les anticorps ont été déterminés avant la première vaccination pré-dose 1, 1 mois après vaccination post-dose 1, avant la deuxième vaccination pré-dose 2 et 1 mois après la deuxième vaccination post-dose 2 Abréviations: GMT, titre moyen géométrique; OPA, activité opsonophagocytaire; PCV13, vaccin antipneumococcique conjugué 13-valent; PPSV23, vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent

CONCLUSION

Le PCV13 est un nouvel outil pour répondre aux besoins médicaux importants non satisfaits pour prévenir les infections pneumococciques chez les adultes. Il induit chez les adultes une réponse immunitaire dépendante des cellules T pouvant être rappelée ou stimulée par une dose subséquente de vaccin PCV13 ou polysaccharide libre. être considéré comme un substitut de l’exposition au polysaccharide lors d’une infection «naturelle». Ainsi, en améliorant le système immunitaire, le PCV13 peut améliorer et prolonger de façon significative la protection immunitaire en réponse à l’exposition naturelle ou à la vaccination de rappel. une option importante pour les adultes préalablement immunisés chez qui la revaccination avec un polysaccharide n’est généralement pas recommandée

Remarques

Remerciements Je voudrais remercier mes collègues de Pfizer, René Reinert, Gail Rodgers, Emilio Emini, William Gruber et Diana Morgenstern pour leur examen attentif du manuscrit. Le soutien éditorial a été fourni par Nancy Price d’Excerpta Medica et a été financé par Pfizer IncPotential conflit d’intérêts PRP est un employé de Pfizer, Inc. Et détient des actions. L ‘auteur a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’ intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués